ERS International Congress 3.–7. September 2016, London

Management der COPD: Was bringt das GOLD-Update 2017?

Jatros

06.10.2016

Für das nächste Jahr wird ein Update der GOLD-Empfehlungen zum Management der COPD erwartet. Im Rahmen des ERS-Kongresses gaben Experten erste Einblicke in die kommenden Empfehlungen, die sich nicht zuletzt durch Vereinfachung auszeichnen sollen. <hr /> <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Pneumo_1605_Weblinks_seite6.jpg" alt="" width="622" height="338" /> Die Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) wurde 1997 in Zusammenarbeit mit dem National Heart, Lung, and Blood Institute sowie den National Institutes of Health der USA und der Weltgesundheitsorganisation ins Leben gerufen. Ziel von GOLD ist es, die Aufmerksamkeit für das Problem COPD zu steigern sowie mit evidenzbasierten Empfehlungen zu Diagnose und Therapie das Management dieser Erkrankung weltweit zu verbessern. Die Strategy Documents, wie GOLD ihre Leitlinien nennt, werden von internationalen Expertenkomitees erstellt. Prof. Dr. Bartolome R. Celli, Harvard University, Mitglied des GOLD-Komitees, unterstreicht allerdings den flexiblen Charakter der Empfehlungen: &bdquo;Wir sind keine Roboter, sondern Ärzte, und wir tragen selbst die Verantwortung für unsere Patienten.“ Und verweist auf eine Guideline-Definition des US Department of Veterans Affairs, die festhält, dass Leitlinien Prozesse vereinheitlichen sollen, dabei jedoch niemals bindend sein können. <h2>Krankheitsdefinition der COPD in Arbeit</h2> Die Probleme der COPD-Leitlinien beginnen, so Prof. Celli, bei der Definition der Erkrankung. Diese wird von GOLD in dem für 2017 erwarteten, aktualisierten Dokument geändert. Die neue Definition wird ebenso wie die alte explizit auf Partikel oder Gase als Ursache der Erkrankung hinweisen. Statt von einer persistierenden Behinderung des Atemflusses (&bdquo;persistent airflow limitation“) wird künftig jedoch von persistierenden Symptomen die Rede sein. Auch der Hinweis auf den chronisch inflammatorischen Charakter der Krankheit wird verändert und durch &bdquo;Auffälligkeiten von Atemwegen und/oder Alveolen“ (&bdquo;airway and/or alveolar abnormalities“) ersetzt. Hintergrund dieser Veränderung ist eine im vergangenen Jahr publizierte Arbeit, die die Entwicklung der Lungenfunktion in verschiedenen Kohorten analysierte und neben der Inflammation auch andere Ursachen für das Entstehen einer COPD fand. So dürfte ein niedriges FEV1 im frühen Erwachsenenalter ein Risikofaktor für das Entstehen einer COPD sein, während es ebenfalls Personen mit rasch abnehmendem FEV1 gibt, die nicht in das klinische Bild der COPD fallen (Abb. 1).1 Als Prädiktoren für einen raschen Verlust von FEV1 wurden u.a. männliches Geschlecht, Rauchen, niedriger BMI und Emphysem identifiziert. Exazerbationen, Mangel an Therapie, Armut und Luftverschmutzung tragen ebenfalls zur beschleunigten Abnahme der Lungenfunktion bei. Prof. Celli: &bdquo;Alle diese Faktoren sind zumindest theoretisch behandelbar und veränderbar.“ Besonderes Interesse gilt gegenwärtig den Patienten mit einer reduzierten Lungenfunktion in jungen Jahren. In diesen Fällen könne es sich um &bdquo;eine pädiatrische Erkrankung, die erst im Erwachsenenalter diagnostiziert wird“, handeln. Allerdings wisse man noch wenig über die ausschlaggebenden Faktoren. Das aktuelle Wissen zur Genese der COPD fasst Prof. Celli folgendermaßen zusammen: &bdquo;Wir denken, dass es einen genetischen Hintergrund gibt. Wir nehmen an, dass Umweltfaktoren damit zu tun haben. Wir wissen, dass die Pathobiologie eingeschränktes Wachstum der Lunge, raschen Abfall des FEV1, Lungenschädigungen und systemische Inflammation umfassen kann. Wir kennen die Pathologie mit Erkrankung der &sbquo;small airways‘, Emphysem und systemischen Effekten. All das äußert sich in einer persistierenden Einschränkung des Atemflusses und in Symptomen, Exazerbationen und Komorbiditäten.“ <h2><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Pneumo_1605_Weblinks_seite8.jpg" alt="" width="" height="" /></h2> <h2>Grading und Staging wieder in Diskussion</h2> Im konkreten Fall des individuellen Patienten kommt die Einteilung in Grade und/oder Stadien ins Spiel. Prof. Celli unterstreicht, dass das System des &bdquo;Staging“ aus der Onkologie übernommen wurde und sich daher für nicht onkologische Erkrankungen nur bedingt eignet. Daher hat sich die GOLD-Klassifikation bereits in der aktuellen Version der Leitlinie vom System der Stadien (1–4) verabschiedet, um der Heterogenität der Erkrankung besser gerecht zu werden. Ob und wie weit dieser Versuch erfolgreich war, steht jedoch zur Diskussion. Prof. Celli verweist auf mehrere Studien, in denen sich die alte Klassifikation im Vergleich zur neuen als ebenso guter oder sogar besserer Prädiktor von Mortalität erwiesen hat.2 Wie man mit dieser Situation umgehen solle, wurde, so Celli, innerhalb des GOLD-Komitees &bdquo;ad nauseam“ diskutiert. Die Daten legen nahe, dass sich die neue auf Symptome und Exazerbationen fokussierende Klassifikation (GOLD A–D) besser eignet, um das Exazerbationsrisiko zu bestimmen und die Therapie zu gestalten, während die alte Stadieneinteilung anhand der Lungenfunktion (GOLD 1–4) eine bessere Prognosestellung in Bezug auf die Mortalität erlaubt. Man solle also zwischen diesen beiden Systemen unterscheiden. Wie das konkret aussehen soll, ist in Diskussion. Vermutlich werde es auf ein kombiniertes Klassifikationssystem mit Staging und Grading hinauslaufen. Patienten werden dann beispielsweise als 1B, 2A oder 3D etc. klassifiziert. Dies solle die Therapie allerdings nicht übermäßig komplizieren. Prof. Celli weist auf ein kürzlich publiziertes Paper hin, das den Kampf gegen die COPD in &bdquo;zehn Geboten“ zusammenfasst. Diese seien zwar nicht Bestandteil der GOLD-Dokumente, stellen jedoch einen praxisnahen Zugang zur COPD dar (Tab. 1).3 <h2><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Pneumo_1605_Weblinks_seite9.jpg" alt="" width="382" height="833" /></h2> <h2>Komorbiditäten bestimmen die Prognose</h2> Besonderer Stellenwert wird in der kommenden GOLD-Leitlinie dem Thema Komorbiditäten gewidmet. Das Dokument wird, so Prof. Dr. Leonardo Fabbri, Universität Modena, hervorheben, dass die COPD bei den meisten Betroffenen mit signifikanten konkomitanten chronischen Erkrankungen assoziiert ist, die sowohl Morbidität als auch Mortalität erhöhen. Prof. Fabbri: &bdquo;Möglicherweise werden wir in Zukunft gar nicht mehr von Komorbiditäten, sondern von Multimorbidität sprechen. Raucher sterben mehrheitlich nicht an der COPD, sondern an anderen Erkrankungen. Sogar Patienten mit COPD sterben mehrheitlich nicht an der COPD, sondern an den Komorbiditäten, vor allem an Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Und wie kann ich bei einem Patienten mit COPD und Hyperglykämie sagen, dass die Hyperglykämie eine Komorbidität der COPD ist und nicht umgekehrt? In der Praxis richten wir uns einfach danach, welche Krankheit wir zuerst diagnostizieren, und da wir Pulmologen sind und die Lungenfunktion messen, ist das eben die COPD.“ Der Umgang mit Multimorbidität wird in einem aktuellen NICE-Dokument abgehandelt, ein Kommentar dazu aus pulmologischer Sicht soll demnächst erscheinen. Prof. Fabbri hat bereits vor acht Jahren vorgeschlagen, COPD als pulmonale Komponente von Multimorbidität zu interpretieren.4 Studiendaten zeigen ein Auftreten unterschiedlichster konkomitanter Erkrankungen bei teilweise mehr als der Hälfte der COPD-Patienten (Abb. 2).5 Grundsätzlich sollten die Komorbiditäten keinen Einfluss auf die Therapie haben und selbst den jeweiligen Leitlinien entsprechend behandelt werden wie auch bei Patienten ohne COPD. Allerdings wird die Leitlinie unterstreichen, dass auf eine einfache Therapie Wert gelegt und Polypharmazie vermieden werden sollte. Als häufige Komorbiditäten werden kardiovaskuläre Erkrankungen, Osteoporose, Angst/Depression sowie gastroösophagealer Reflux genannt. Letzterer hat das Potenzial, das Exazerbationsrisiko zu erhöhen. Darüber hinaus tritt auch Lungenkrebs gehäuft bei COPD-Patienten auf und ist eine häufige Todesursache in dieser Population. Im klinischen Alltag sei es wichtig, so Prof. Fabbri, sich als behandelnder Arzt selbst darum zu kümmern, dass Komorbiditäten erkannt und adäquat behandelt werden, statt sich auf die Kollegen aus anderen Fachrichtungen zu verlassen. Dies betreffe nicht zuletzt Patienten, die sich mit Exazerbationen der pulmologischen Symptomatik präsentieren. In solchen Fällen müsse immer auch an die Möglichkeit gedacht werden, dass die Ursache dieser Beschwerden gar nicht die COPD, sondern eine Komorbidität ist. Infrage kommt eine Vielzahl von Erkrankungen, von der Lungenembolie über Herzinsuffizienz bis zum Pneumothorax.6 Dies gelte freilich auch in die andere Richtung, denn Studiendaten zeigen, dass bis zu einem Drittel der Patienten, die wegen Herzinsuffizienz hospitalisiert werden, zumindest zusätzlich eine COPD haben.7 COPD hat sich bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung als prognoseverschlechternder Faktor erwiesen.8 Dies müsse bei der Planung der Therapie bedacht und die betroffenen Patienten als Hochrisikopatienten eingestuft werden. Leider zeigen aktuelle Studiendaten, dass eine konsequente Behandlung der COPD bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko die kardiovaskulären Endpunkte nicht beeinflusst.9 <h2><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Pneumo_1605_Weblinks_seite10.jpg" alt="" width="" height="" /></h2> <h2>Akute Exazerbationen beschleunigen den Krankheitsverlauf</h2> Ein zentrales Problem im Management der COPD stellen akute Exazerbationen dar. Gemäß der gegenwärtig geltenden GOLD-Definition ist eine akute Exazerbation ein Ereignis, das durch eine Verschlechterung der respiratorischen Symptomatik außerhalb der normalen Tagesvariation charakterisiert wird und zu einer Veränderung der Medikation führt. &bdquo;In Zukunft wird es eine deutliche Vereinfachung dieser Definition geben“, sagt dazu Prof. Dr. Wisia Wedzicha vom Imperial College London. Beispielsweise sei reichlich unklar, wie eine &bdquo;normal day-to-day variation“ zu verstehen sei. Generell sind Exazerbationen bei COPD häufig und werden mit zunehmender Schwere der Krankheit häufiger. Während im GOLD-Stadium 2 7 % der Patienten innerhalb eines Jahres wegen einer Exazerbation hospitalisiert werden, sind es in Stadium 4 bereits 33 % .10 Das hat ungünstige Auswirkungen auf die Prognose. Über vier Jahre kann rund ein Viertel der Abnahme der FEV1 auf den Effekt von Exazerbationen zurückgeführt werden.11 Prof. Wedzicha: &bdquo;Daher hat die Prävention von Exazerbationen höchste Priorität. Das ist die Essenz der GOLD-Empfehlungen zu diesem Thema.“ Die unterschiedlichen potenziellen Trigger führen auf unterschiedlichen Wegen zur Exazerbation. Bakterien, Viren oder Schadstoffe in der Luft führen zu verstärkter Entzündung der Atemwege, die dann einerseits über systemische Inflammation, andererseits über Bronchokonstriktion, Ödem und verstärkte Schleimbildung zur Symptomatik der Exazerbation beitragen. Hinzu kommt ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko durch die Exazerbation. Prof. Wedzicha: &bdquo;Das Ziel der Therapie ist es, die negativen Auswirkungen der aktuellen Exazerbation zu minimieren und weitere Exazerbationen zu verhindern. Dabei ist es wichtig zu wissen, dass die erfolgreiche Behandlung einer Exazerbation auch das Risiko weiterer Exazerbationen reduziert.“ Das ist essenziell, denn viele COPD-Patienten erholen sich nach Exazerbationen nicht mehr vollständig, sondern verlieren bei jedem solchen Ereignis ein wenig Lungenfunktion. Eine Studie zur Erholungszeit nach Exazerbationen ergab, dass sich rund ein Viertel der Betroffenen nach einem Monat nicht vollständig erholt hatte und bei 7,1 % die Lungenfunktion, gemessen als morgendliche PEFR (&bdquo;peak expiratory flow rate“), auch nach 91 Tagen nicht auf den Ausgangswert zurückgekehrt war.12 Hospitalisierungen wegen COPD sind mit erhöhter Mortalität assoziiert.13 Prof. Wedzicha: &bdquo;Andererseits bedeuten Hospitalisierungen aber auch die Chance, die extramural nicht immer ideale Behandlung der Patienten zu verbessern. Wir müssen darauf achten, dass unsere Patienten das Krankenhaus mit optimaler Therapie wieder verlassen.“ Die kommende GOLD-Guideline 2017 wird ein ausführliches Kapitel zum &bdquo;Entlassungsmanagement“ enthalten. <h2>Den Teufelskreis der Exazerbationen durchbrechen</h2> In der Therapie der akuten Exazerbation sollen zunächst kurz wirksame Bronchodilatatoren zum Einsatz kommen. Sobald wie möglich und jedenfalls noch innerhalb des Krankenhauses soll der Patient einen lang wirksamen Bronchodilatator bekommen. Antibiotika finden während der akuten Exazerbation in Abhängigkeit vom klinischen Bild, vor allem von der Purulenz des Sputums, Verwendung. Sowohl alte als auch relativ rezente Studiendaten zeigen im Vergleich zu Placebo bessere Therapieerfolge.14 Glukokortikoide spielen im Management der Exazerbation eine wichtige Rolle,15, 16 wobei aktuelle Daten zeigen, dass eine kurze Gabe über fünf bis sieben Tage ausreicht und Nebenwirkungen minimiert.17 Prof. Wedzicha: &bdquo;In dieser Frage bin ich allerdings für Individualisierung und würde bei Patienten mit häufigen Exazerbationen das Steroid nicht zu früh absetzen.“ In jedem Fall von hoher Bedeutung ist ein möglichst früher Therapiebeginn. Verzögerungen führen zu schlechteren Ergebnissen.18 &bdquo;Je weniger der Therapiebeginn verzögert wird, desto schneller erholt sich der Patient“, so der Referent. Von Bedeutung im Management der akuten Exazerbation sind nicht zuletzt auch Sauerstoff und nicht invasive Beatmung. Das Management der COPD-Exazerbationen geht weit über die medikamentöse Therapie und intensivmedizinische Maßnahmen hinaus. Wedzicha spricht von einer Reihe von &bdquo;care bundles“, wie z.B. Edukation, Training der Inhalationstechnik und Rehabilitation. Nicht bewährt hat sich hingegen Telemonitoring, es brachte den Patienten in Studien keinen Vorteil.19 Die GOLD-Empfehlungen zur medikamentösen Therapie der COPD und damit zur Prävention von Exazerbationen sehen gegenwärtig jeweils eine Erstlinien- und eine Zweitlinientherapie für jede der vier GOLD-Klassen vor. Hier wird es, so Prof. Wedzicha, in Zukunft deutliche Vereinfachungen geben. Darüber hinaus werden auch aktuelle Studien in die Empfehlungen einfließen. So hat sich beispielsweise in der FLAME-Studie20 die Kombination Indacaterol/Glycopyrronium im Vergleich zu Salmeterol/Fluticason hinsichtlich der Prävention von Exazerbationen als überlegen erwiesen. Dies traf auch bei Patienten mit erhöhter Eosinophilenzahl zu. Alles in allem gehe es in der Behandlung und Prävention von Exazerbationen darum, den Teufelskreis von Exazerbation und in der Folge erhöhter Anfälligkeit für weitere Exazerbationen zu durchbrechen.   Abstract <h2>Weniger Exazerbationen mit Fluticasonfuroat/Vilanterol</h2> Die Salford Lung Study (SLS) ist eine randomisierte, kontrollierte Studie, die in einem möglichst praxisnahen Umfeld Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten zum Management der COPD generiert. So wurden Patienten über 40 Jahre mit mindestens einer Exazerbation innerhalb der vergangenen 3 Jahre 1:1 in zwei Gruppen randomisiert und über 12 Monate entweder mit Fluticasonfuroat (FF)/Vilanterol (VI) oder Standard-Erhaltungstherapie behandelt. Primärer Endpunkt war die jährliche Exazerbationsrate. Dabei erwies sich die Kombination FF/VI als überlegen im Sinne einer signifikanten Reduktion der Exazerbationsrate um 8,4 % , ohne dass dafür vermehrte Nebenwirkungen in Kauf genommen werden mussten. Insbesondere die Inzidenz von Pneumonien wurde durch FF/VI im Vergleich zur Standardtherapie nicht erhöht (IR 1,1; 95 % CI: 0,9–1,5). Schwere Nebenwirkungen traten in den Gruppen vergleichbar häufig auf. Vestbo J et al: Effect of fluticasone furoate (FF)/vilanterol (VI) on the rate of COPD exacerbations in everyday clinical practice: results of the COPD Salford lung study (SLS). ERS 2016; Abstract OA249   Abstract <h2>Die Therapie zählt, nicht die Messmethode</h2> In der FLAME-Studie wurde die duale Bronchodilatation mit Indacaterol/Glycopyrronium (IND/GLY) mit einer den aktuellen GOLD-Empfehlungen entsprechenden LABA/ICS-Kombination von Salmeterol und Fluticason (SFC) im Hinblick auf die Reduktion von Exazerbationen bei COPD verglichen. Im Rahmen des ERS-Kongresses 2016 wurden mehrere Auswertungen dieser Studie präsentiert. Generell zeigt FLAME die Überlegenheit von IND/GLY im Vergleich zur LABA/ICS-Kombination. Diese ist, so eine der Auswertungen, unabhängig von der verwendeten Messmethode für das Outcome. Exazerbationen wurden bewertet nach der E-Tagebuch-Definition, nach der Nutzung des Gesundheitssystems oder nach dem aus 14 Items bestehenden EXACT-PRO-Fragebogen. Dabei fiel kein Unterschied zwischen den Bewertungssystemen auf. Die duale Bronchodilatation reduzierte die Häufigkeit von Exazerbationen, unabhängig davon, wie diese festgestellt wurden. Mit dem EXACT-PRO traf dies allerdings nur numerisch zu, da die Zahl der Patienten insgesamt zu gering war, um ausreichende statistische Power zu gewährleisten. Keininger D et al: Indacaterol/glycopyrronium (IND/GLY) is more effective than salmeterol/fluticasone (SFC) in reducing exacerbations, regardless of outcome measurement utilised: results from the FLAME study. ERS 2016; Abstract OA3314   Abstract <h2>COPD: weniger Angst und Depression dank Bewegung?</h2> Angst und Depression gehören zu den häufigsten und für die Betroffenen belastendsten Komorbiditäten der COPD. Eine im Rahmen des ERS-Kongresses 2016 vorgestellte Studie legt nun nahe, dass körperliches Training diese Belastung reduzieren kann. Dazu untersuchten die Autoren die Assoziationen zwischen geringer körperlicher Aktivität und 7 häufigen COPD-Komorbiditäten. Für die Studie wurden 409 Patienten aus den Niederlanden und der Schweiz, deren Aktivitätsniveau mit dem &bdquo;Longitudinal Aging Study Amsterdam (LASA) Physical Activity Questionnaire“ (LAPAQ) erhoben wurde, über 5 Jahre beobachtet. Während der Beobachtungszeit berichteten die Patienten ihre Komorbiditäten (kardiovaskulär, neurologisch, hormonell, muskuloskelettal, Krebs sowie Infektionskrankheiten). Die Bewertung des psychischen Zustandes erfolgte anhand des &bdquo;Hospital Anxiety and Depression Scale Questionnaire“. Die Auswertung ergab, dass höhere körperliche Aktivität zu Beginn der Studie mit einem signifikant reduzierten Risiko einer psychischen Erkrankung assoziiert war (OR: 0,70; 95 % CI: 0,60–0,81; p<0,001). Das Risiko, über die nächsten 5 Jahre eine Angststörung zu entwickeln, war um 11 % reduziert (HR: 0,88; 0,78–0,99; p=0,03), das Depressionsrisiko um 15 % (HR: 0,83; 0,74–0,94; p=0,00399). Zwischen der körperlichen Aktivität und den übrigen Komorbiditäten wurden keine Zusammenhänge gefunden. Puhan M et al: Physical activity and risk of comorbidities in patients with chronic obstructive pulmonary disease. ERS 2016; Abstract OA 3302 <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Lange P et al: Lung-function trajectories leading to chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2015; 373(2): 111-22 2 Lange P et al: Prediction of the clinical course of chronic obstructive pulmonary disease, using the new GOLD classification: a study of the general population. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186(10): 975-81 3 Marin JM et al: Simplifying the guidelines: the 10 COPD commandments. Arch Bronconeumol 2016; 52(4): 179-80 4 Fabbri LM et al: Complex chronic comorbidities of COPD. Eur Respir J 2008; 31(1): 204-12 5 Vanfleteren LE et al: Clusters of comorbidities based on validated objective measurements and systemic inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187(7): 728-35 6 Beghé B et al: Exacerbation of respiratory symptoms in COPD patients may not be exacerbations of COPD. Eur Respir J 2013; 41(4): 993-5 7 Roversi S et al: Chronic obstructive pulmonary disease and cardiac diseases: an urgent need for integrated care. Am J Respir Crit Care Med 2016 Sep 2; [Epub ahead of print] 8 Campo G et al: Impact of COPD on long-term outcome after ST-segment elevation myocardial infarction receiving primary percutaneous coronary intervention. Chest 2013; 144(3): 750-7 9 Vestbo J et al: Fluticasone furoate and vilanterol and survival in chronic obstructive pulmonary disease with heightened cardiovascular risk (SUMMIT): a double-blind randomised controlled trial. Lancet 2016; 387(10030): 1817-26 10 Hurst JR et al: Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2010; 363(12): 1128-38 11 Donaldson GC et al: Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002; 57(10): 847-52 12 Seemungal TA et al: Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161(5): 1608-13 13 Müllerova H et al: Hospitalized exacerbations of COPD: risk factors and outcomes in the ECLIPSE cohort. Chest 2015; 147(4): 999-1007 14 Anthonisen NR et al: Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106(2): 196-204 15 Llor C et al: Efficacy of antibiotic therapy for acute exacerbations of mild to moderate chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186(8): 716-23 16 Davies L et al: Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial. Lancet 1999; 354(9177): 456-60 17 Leuppi JD et al: Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA 2013; 309(21): 2223-31 18 Wilkinson TM et al: Early therapy improves outcomes of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169(12): 1298-303 19 Pinnock H et al: Effectiveness of telemonitoring integrated into existing clinical services on hospital admission for exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: researcher blind, multicentre, randomised controlled trial. BMJ 2013; 347: f6070 20 Wedzicha JA et al: Indacaterol-glycopyrronium versus salmeterol-fluticasone for COPD. N Engl J Med 2016; 374(23): 2222-34 </div>

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