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Bewährtes und Neues in der medikamentösen Schmerztherapie
<p class="article-intro">Die Auswahl des richtigen Analgetikums oder der richtigen Analgetikakombination ist entscheidend. „Expect analgesic failure; pursue analgesic success. Most analgesic drugs work well but in only a small percentage of people.“ (A. Moore, BMJ 2013)</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Paracetamol und Metamizol haben ein deutlich geringeres gastrointestinales Nebenwirkungspotenzial als tNSAR und COX-2-Inhibitoren.</li> <li>COX-2-Inhibitoren und tNSAR sind bei Schmerzen mit einer entzündlichen Komponente unverzichtbar. Empfohlen ist eine möglichst kurze Einnahmedauer in der niedrigsten wirksamen Dosis, um das Nebenwirkungsrisiko möglichst niedrig zu halten.</li> <li>Eine ultrakurzfristige (≤4 Wochen) oder kurzfristige (4–12 Wochen) Verschreibung von Opioiden kann für fast alle Schmerzarten und bei fast allen Patientengruppen empfohlen werden. Voraussetzungen sind eine enge Patientenbindung und regelmäßige Evaluation der Wirksamkeit und Verträglichkeit. Eine Langzeitanwendung (>12 Wochen) bei nicht tumorassoziierten Schmerzen ist nur bei nachgewiesener Reduktion des körperlichen Beeinträchtigungserlebens und fehlenden oder geringen Nebenwirkungen zulässig.</li> <li>Opioide sind nach wie vor ein wichtiger und unverzichtbarer Bestandteil der Therapie tumor­assoziierter Schmerzen.</li> <li>Antidepressiva und Antiepileptika sollten bei Schmerzen mit einer neuropathischen Komponente frühzeitig verschrieben werden.</li> </ul> </div> <h2>Auswahl des Analgetikums</h2> <p>Das WHO-Stufenschema zur Schmerztherapie bei Krebserkrankungen (1986 und 1996) empfiehlt die Auswahl des Analgetikums in Abhängigkeit von der Schmerzintensität: Wenn Stufe 1 nicht mehr ausreichend ist, werden zusätzlich Stufe 2 oder 3 und die Verschreibung von „Co-Analgetika“ (Antidepressiva und Antiepileptika) empfohlen. Im Alltag wird das WHO-Stufenschema häufig auch bei nicht tumorassoziierten Schmerzen zur Orientierung verwendet. Das war aber nie die Intention dieser Publikation. Die Auswahl des jeweiligen Analgetikums sollte sich an der Schmerzursache, der Wirksamkeit sowie am Nebenwirkungs- und Interaktionsspektrum des jeweiligen Analgetikums orientieren. So wird bei neuropathischer Schmerzkomponente eine frühzeitige Gabe von Co-Analgetika empfohlen. Niedrig dosierte Opioide sind bei mit dem Bewegungsapparat assoziierten Schmerzen eine gute Alternative oder Ergänzung zu den Medikamenten der Stufe I nach WHO. Paracetamol und Metamizol sollte, wenn immer möglich, aufgrund des kaum vorhandenen gastrointestinalen Risikos der Vorzug gegenüber traditionellen NSAR gegeben werden. Selektive COX-2-Inhibitoren haben ein geringeres gastrointestinales Risiko als traditionelle NSAR, erhöhen aber das Risiko akuter koronarer Herzerkrankungen.<br /> Neben den pharmakodynamischen Neben- und Wechselwirkungen, die sich aus dem jeweiligen Wirkmechanismus erklären, gibt es ein pharmakokinetisches Nebenwirkungs- und Interaktionsrisiko. Dieses steigt mit der Plasmaeiweißbindung, der Abhängigkeit der Elimination vom Cytochrommechanismus in der Leber, der Entstehung aktiver Metaboliten und der Nierenpflichtigkeit.</p> <h2>Stufe 1 nach WHO</h2> <p>Diese beinhaltet traditionelle NSAR, selektive COX-2-Inhibitoren und die nichtsauren Nicht-Opioid-Analgetika Paracetamol und Metamizol. Es sind dies unverzichtbare, sehr wirksame Analgetika, haben jedoch ein hohes Nebenwirkungs- und Interaktionsrisiko. Sie sollten deshalb in der niedrigsten wirksamen Dosis und so kurz wie möglich verabreicht werden. Paracetamol und Metamizol haben ein geringeres Nebenwirkungsrisiko als traditionelle NSAR und selektive COX-2-Inhibitoren. Eine Kombination mit Opioiden ist sinnvoll und wirkt additiv, da verschiedene Wirkmechanismen kombiniert werden (Tab. 1).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Ortho_1605_Weblinks_Seite51.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <p><strong>Traditionelle NSAR (tNSAR)</strong><br /> Sie hemmen die Cyclooxygenase (COX). Die COX ist ein ubiquitäres intrazelluläres Enzym, das für einen entscheidenden Schritt in der Prostaglandinsynthese verantwortlich ist. Prostaglandine spielen eine wesentliche Rolle in vielen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen. Die COX-Hemmung führt zu den erwünschten Wirkungen Fiebersenkung, Schmerzlinderung und Entzündungshemmung. Die Nebenwirkungen sind durch den Wegfall physiologischer Prostaglandinfunktionen erklärbar. So wird der Schutz von Magen- und Darmschleimhaut beeinträchtigt, es kann zu Erosionen, Ulzera und Perforationen kommen. Die glomeruläre Filtration wird herabgesetzt, was zu Nierenversagen führen kann. Die TxA<sub>2</sub>-Synthese (Thrombozyten) wird gehemmt (→ verstärkte Blutungsneigung durch Acetylsalicylsäure), die PgE<sub>2</sub>-Synthese (Endothelzellen) herabgesetzt (→ erhöhtes kardiovaskuläres Risiko unter selektiven COX-2-Inhibitoren, aber auch Diclofenac und Ibuprofen), die Bronchiendilatation wird gehemmt (→ „Aspirin“-Asthma) und der periphere Widerstand erhöht (→ RR-Steigerung) (Tab. 2).<br /> Selektive COX-2-Inhibitoren und tNSAR und haben eine hohe Plasmaeiweißbindung und können schlecht durch die Blut-Hirn-Schranke diffundieren. Sie reichern sich in Geweben mit saurem interstitiellem Milieu intrazellulär an, also z.B. in entzündetem Gewebe (daher die früher übliche Bezeichnung „periphere Analgetika“), aber auch im Interstitium der Magenschleimhaut und Nieren. Für die Schmerztherapie sind v.a. Sub­stanzen mit einer kurzen Halbwertszeit (HWZ) interessant, weil sie gut steuerbar sind. Steht die antirheumatische, also entzündungshemmende Komponente im Vordergrund, etwa zur Prophylaxe eines „Rheumaschubs“ bei primär chronischer Poly­arthritis, werden fallweise Substanzen mit einer längeren Halbwertszeit bevorzugt. Alle tNSAR werden über Cytochrom P450 metabolisiert.<br /> <br /><strong> Selektive COX-2-Inhibitoren</strong><br /> Derzeit verschreibbar, aber nicht bzw. eingeschränkt erstattungsfähig, sind Parecoxib (intravenös, Pro Drug von Valdecoxib), Celecoxib und Etoricoxib. Die im Vergleich zu den tNSAR niedrigere gastrointestinale Toxizität ist ein grundsätzlicher Vorteil dieser Substanzen. Die Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist vergleichbar mit jener durch tNSAR. Die selektive COX-2-Inhibition führt zu einer Erhöhung des kardiovaskulären Risikos (s.o.). Parecoxib und Celecoxib sind Sulfonamide, worauf bei einer eventuellen Allergie zu achten ist.<br /> <br /><strong> Paracetamol und Metamizol</strong><br /> Sie sind keine organischen Säuren und daher im Gegensatz zu den tNSAR und selektiven COX-2-Inhibitoren kaum an Plasmaeiweiß gebunden und gut ZNS-gängig. Sie wirken vorwiegend „zentral“ (im ZNS), und zwar antipyretisch und analgetisch, jedoch kaum antiphlogistisch. Sie haben dafür aber auch nicht die typischen Nebenwirkungen der NSAR auf Magen/Darm, Niere und Gerinnungssystem und sind so auf längere Sicht besser verträglich. Sie werden mit den NSAR in der Stufe 1 des WHO-Stufenschemas zusammengefasst, da ihre Wirkung zumindest teilweise auf einer Prostaglandinsynthesehemmung beruht. Wirkort ist das ZNS. Zum Wirkmechanismus gibt es bei Paracetamol neben der (zentralen) COX-2-Inhibition Hinweise auf eine serotonerge Wirkkomponente und eine Wirkung über Cannabinoidrezeptoren. Metamizol wirkt zumindest teilweise COX-2-inhibitorisch.<br /> Paracetamol wird über verschiedene Cytochrome abgebaut, über CYP 2E1 entstehen toxische Zwischenprodukte, die durch Glutathion neutralisiert werden müssen. Sind die Glutathionreserven der Leber aufgebraucht, kommt es zu Leberzellnekrosen. Von Metamizol ist kein CYP-abhängiger Abbauweg bekannt. Allerdings ist Metamizol ein Induktor von CYP 2B6 und 3A4/5/7. Das Interaktionspotenzial der verschiedenen Nicht-Opioide ergibt sich aus dem Wirkmechanismus und der Pharmakokinetik (Tab. 3).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Ortho_1605_Weblinks_Seite53_1.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <p><strong>Dosierung</strong><br /> Zur Dosierung der tNSAR, selektiven COX-2-Inhibitoren und Nicht-Opioide gelten die Dosierungsrichtlinien des Austria-Codex (Tab. 4). Im Fall von Störungen der Leber- oder Nierenfunktion muss eine entsprechende Dosisanpassung erfolgen (Tab. 5). Bei Paracetamol darf eine Tagesmaximaldosis von 60mg/kg nicht überschritten werden, da schon ab 100 bis 120mg/kg/Tag die Gefahr einer akuten Leberschädigung besteht. Die Einzeldosis des jeweiligen Analgetikums und das Dosierungsintervall ergeben sich aus der angegebenen Tageshöchstdosis und der zu erwartenden Wirkdauer einer Einzeldosis. Es ist nicht sinnvoll, unterschiedliche tNSAR oder COX-2-Inhibitoren miteinander zu kombinieren. Eine Kombination von tNSAR oder COX-2-Inhibitoren mit Paracetamol oder Metamizol kann sinnvoll sein.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Ortho_1605_Weblinks_Seite53_2.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <h2>Opioide (Stufe 2 und 3)</h2> <p>Opioide sind ebenfalls unverzichtbare Schmerzmedikamente. Eine Therapie tumorassoziierter Schmerzen wäre ohne Opioide nicht vorstellbar. Bei der Therapie nicht tumorassoziierter Schmerzen ist die Tagesmaximaldosis von 120mg Morphinäquivalent zu beachten und der Therapieerfolg immer wieder kritisch zu hinterfragen. Nicht-Tumor-Patienten sind einmal im Quartal zur Kontrolle zu bestellen. Alle 6 Monate soll ein Dosisreduktionsversuch eingeplant werden. Die Nebenwirkung Obstipation muss prophylaktisch behandelt werden, in der Einstellungsphase auch Übelkeit und Erbrechen, in der Langzeitanwendung sind Opioide in der Regel gut verträglich. Bei nicht tumorassoziierten chronischen Schmerzen kann man mit ca. 30–50 % „Respondern“ rechnen, also Patientinnen und Patienten, die eine zufriedenstellende Schmerzlinderung bei erträglichen Nebenwirkungen erfahren.<br /> <br /><strong> Wirkmechanismus</strong><br /> Opioide wirken über körpereigene Opioidrezeptoren. Diese werden physiologisch durch Endorphinausschüttung stimuliert und bewirken eine Schmerzmodulation. Die Aktivierung von Opioidrezeptoren führt zu intrazellulären Regulationsprozessen, welche letztlich eine Hemmung der Schmerzfortleitung und -wahrnehmung zur Folge haben. Der Einsatz retardierter oraler Opioid­analgetika und transdermal wirkender Opioidpflaster führte zu einer Revolution in der Tumorschmerztherapie. Orale Retardpräparate müssen meist alle 12 Stunden eingenommen, Pflaster jeden 3. oder 4. Tag gewechselt werden, damit ist eine „alltagstaugliche“ Therapie realisierbar.<br /> Opioide wirken analgetisch und antitussiv. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Obstipation, Übelkeit und Erbrechen, zentralnervöse Beeinträchtigungen wie Sedierung, Halluzinationen und Atemdepression sowie Juckreiz und Harnverhalten. Die Nebenwirkungen werden ebenfalls über Opioidrezeptoren vermittelt.<br /> Es gibt verschiedene Möglichkeiten, Opioide einzuteilen – ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal ist ihre relative Wirkstärke (Potenz). Als Referenzsubstanz dient Morphin, das älteste bekannte Opioid, dem man die Stärke 1 zuordnet. Opioide mit einer geringeren Potenz bezeichnet man als „schwach wirksame Opioide“ (Stufe 2 nach WHO), Opioide mit einer gleich starken oder stärkeren Potenz bezeichnet man als „stark wirksame Opioide“ (Stufe 3 nach WHO).<br /> Tumorschmerzpatienten sollten ein orales Retardpräparat oder ein Pflaster in ausreichender Dosierung erhalten, im Sinne einer Schmerzprophylaxe. Für fallweise auftretende starke Schmerzen (Durchbruchschmerzen) muss der Patient die Möglichkeit haben, ein schnell wirksames Opioid als Bedarfsmedikament selbstständig einzunehmen.<br /> <br /><strong> Zur Dosierung der Opioide</strong><br /> Die Kenntnis der Äquivalenzdosen einzelner Opioide und der Dosierungsunterschiede zwischen oraler, transdermaler und intravenöser Gabe ist wichtig, um zwischen einzelnen Opioiden und/oder Applikationsformen wechseln zu können und Bedarfsmedikationen richtig zu dosieren (Tab. 6).<br /> In der Tumorschmerztherapie gibt es keine Dosisobergrenze. Allerdings gibt es eine Grenze der Praktikabilität, d.h. der Anzahl der zu schluckenden Medikamente oder geklebten Pflaster. Ursache für eine vermeintliche „Nicht-Wirksamkeit“ oder „schlechte Wirksamkeit“ ist häufig eine Unterdosierung. Opioidpflaster wirken bei kachektischen Patienten eventuell schlechter als orale Präparate. Als Alternativen zur oralen bzw. transdermalen Gabe gibt es die Möglichkeit einer subkutanen oder intravenösen Gabe über Schmerzpumpen. Weiters gibt es schnell wirksame Präparate, die über die Mund- und Nasenschleimhaut aufgenommen werden. In sehr seltenen Fällen kann auch an eine epidurale oder intrathekale Gabe gedacht werden.<br /> Bei der Therapie nicht tumorassoziierter Schmerzen gibt es die Übereinkunft, nicht höher als 120mg Morphin-Tagesäquivalent zu dosieren und die Therapie in regelmäßigen Abständen einer Evaluation auf Sinnhaftigkeit und Wirksamkeit zu unterziehen. Die Patienten sollten einmal im Quartal zu einer Evaluation der Therapieeffektivität bestellt werden und alle 6 Monate einen Dosisreduktionsversuch machen.<br /> Über die Homepage der Österreichischen Schmerzgesellschaft ist ein „Positionspapier zum Einsatz von Opioiden bei tumor- und nicht-tumorbedingten Schmerzen“ verfügbar, in dem viele praxisrelevante Fragen beantwortet werden.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Ortho_1605_Weblinks_Seite54_1.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <p><strong>Interaktionspotenzial</strong><br /> Zu beachten ist das Sedierungspotenzial (pharmakodynamisch), v.a. in der Kombination mit anderen sedierenden Substanzen. Eine hohe Plasmaeiweißbindung weisen Fentanyl und Buprenorphin auf. Nicht oder in unbedeutendem Ausmaß durch Cytochrome metabolisiert werden Morphin und Hydromorphon. Morphin hat allerdings einen nierenpflichtigen Metaboliten, Morphin-6-Glucuronid, der durch direkte Glucuronidierung entsteht und bei Niereninsuffizienz akkumulieren und zu Nebenwirkungen führen kann. Die übrigen Opioide werden über CYP in relevantem Ausmaß metabolisiert.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Ortho_1605_Weblinks_Seite54_2.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <h2>Co-Analgetika: Antidepressiva und Antikonvulsiva</h2> <p>Bei neuropathischen Schmerzanteilen (brennende, stechende, elektrisch einschießende Schmerzen und Missempfindungen), Parästhesien und Dysästhesien sollte den Co-Analgetika, d.h. Antidepressiva und Antikonvulsiva, der Vorzug gegeben werden. Auch Opioide können hier eingesetzt werden. Die Antidepressiva haben den Vorteil einer ein- bis zweimal täglichen Einnahme (bessere Compliance), müssen aber langsam hochtitriert werden und bis zum Eintritt der Wirkung kann es mehrere Wochen dauern. Die Antiepileptika Gabapentin und Pregabalin müssen aufgrund ihrer kurzen Halbwertszeit zwei- bis dreimal täglich eingenommen werden, lassen sich aber sehr schnell zur Wirksamkeit hochtitrieren. Antidepressiva empfehlen sich daher eher bei chronischen Störungen, (z.B. Polyneuropathie, postherpetische Neuralgie), Antiepileptika bei akuten neuropathischen Schmerzen (z.B. Radikulopathie) (Tab. 7).<br /> <br /><strong> Antidepressiva</strong><br /> Diese wirken analgetisch über die Erhöhung des Serotonin- und Noradrenalinspiegels im ZNS. Serotonin und Noradrenalin sind wichtige schmerzhemmende Transmittersubstanzen in Rückenmark und Gehirn (absteigende, hemmende Bahnen). Ihre Wirkung wird auch als „Schmerzdistanzierung“ bezeichnet. Die älteren, sogenannten „trizyklischen Antidepressiva“ Amitriptylin und Clomipramin haben neben der serotonin- und noradrenalinsteigernden Wirkung auch Effekte in vielen anderen Transmittersystemen, was die häufigen Nebenwirkungen erklärt. Besonders Amitriptylin ist aber bei chronischen nozizeptiven und neuropathischen Schmerzen sehr effektiv (Tab. 7).<br /> Die moderneren Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitoren (SNRI) Duloxetin, Venlafaxin und Milnacipran wirken selektiv nur auf den Serotonin- und Noradrenalinspiegel, haben daher weniger Nebenwirkungen, sind aber möglicherweise auch weniger effektiv. Für die gut verträglichen und daher oft und vor allem bei älteren Patienten eingesetzten Antidepressiva vom SSRI-Typ (selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren) konnte bisher keine schmerzlindernde Wirkung nachgewiesen werden.<br /> Trazodon wird in Österreich häufig als Co-Analgetikum verwendet. Es wirkt vor allem schlaffördernd (Patienten mit chronischen Schmerzen haben häufig Schlafstörungen), wenig antidepressiv und wenig antipsychotisch. Die schlaffördernde Wirkung wird von vielen Patienten sehr geschätzt. Eine Wirksamkeit bei neuropathischen Schmerzen ist nicht nachgewiesen.<br /> Zum Interaktionspotenzial: Amitriptylin, Duloxetin und Trazodon haben eine hohe Plasmaeiweißbindung. Alle genannten Antidepressiva, mit Ausnahme von Milnacipran, sind Substrate, teilweise auch Inhibitoren verschiedener Cytochrome.<br /> <br /><strong> Die Antikonvulsiva Gabapentin und Pregabalin</strong><br /> Sie wirken über die Blockade von Natrium- und/oder Kalziumkanälen hemmend auf die Erregungsfortleitung in Nervenzellen. Die wichtigste Nebenwirkung aller Antikonvulsiva ist die zentralnervöse Dämpfung, die von Müdigkeit und Schwindelgefühlen bis zu Gangstörungen (Ataxie) reichen kann. Carbamazepin kommt wegen häufiger Medikamenteninteraktionen, Leberfunktionsstörungen und des Risikos schwerer allergischer Reaktionen heute nur noch bei der Trigeminusneuralgie zum Einsatz und sollte vom Neurologen verschrieben werden. Gabapentin und Pregabalin gelten als gut verträglich und sind mittlerweile „Klassiker“ bei neuropathischen Schmerzen. Die Dosis von beiden Substanzen muss bei eingeschränkter Nierenfunktion stark reduziert werden, da sie zwar kaum bis gar nicht hepatal metabolisiert werden, aber in der Elimination sehr stark von der Nierenfunktion abhängig sind. Gabapentin ist ein milder Inhibitor des CYP 2A6, von Pregabalin sind keine Cytochrominteraktionen bekannt. Beide haben eine vernachlässigbare bis gar keine Plasmaeiweißbindung. Insgesamt ist daher das pharmakokinetische Interaktionspotenzial gering.</p></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p>beim Verfasser</p> <p><strong>Therapiealgorithmen in:</strong><br />Zenz M, Schwarzer A, Willweber-Strumpf A: Taschenbuch Schmerz. Ein diagnostischer und therapeutischer Leitfaden. 4. Auflage. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft 2013</p>
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