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ASCO-Highlights 2016 zum Prostatakarzinom

<p class="article-intro">Die uroonkologischen Highlights des diesjährigen ASCO-Kongresses in Chicago lagen sicherlich in der beginnenden Etablierung der Immuntherapie in Form von Checkpoint-Inhibitoren als „standard of care“ beim metastasierten Blasen- und Nierenzellkarzinom. Beim Prostatakarzinom hingegen wurden nun keine bahnbrechenden, die Praxis ändernden Studienergebnisse berichtet. Allerdings untermauern die vorgestellten Daten die bisherigen Therapiestandards im Alltag.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Die kombinierte Hormon-/Chemotherapie mit Docetaxel im fr&uuml;hen hormonsensitiven Stadium verspricht nun neben dem signifikanten &Uuml;berlebensvorteil auch eine bessere Lebensqualit&auml;t und ist somit Therapiestandard.</li> <li>Docetaxel bleibt weiterhin das zytotoxische Agens in der Erstlinientherapie.</li> <li>Mit einer Dosisreduktion von Cabazitaxel in der Zweitlinie des mCRPC sind ohne Effizienzeinbu&szlig;e ein verbessertes Toxizit&auml;tsprofil und eine deutliche Kostenersparnis zu erreichen.</li> <li>Mit dem Nachweis der ARv7-Splice-Variante wird in K&uuml;rze ein pr&auml;diktiver diskriminierender Biomarker f&uuml;r die Therapie des mCRPC zur Verf&uuml;gung stehen.</li> <li>Therapien, die gegen DNA-Repair-Mutationen gerichtet sind, bringen neue Hoffnung im metastasierten kastrationsresistenten Setting.</li> <li>Die mpMRT scheint neben dem Monitoring im Surveillance-Setting zunehmend nun auch im Screening nach signifikanten Prostatakarzinomen ihre &Uuml;berlegenheit gegen&uuml;ber dem bisherigen Standard zu beweisen.</li> </ul> </div> <p>Linda Patrick Miller, aus der Arbeitsgruppe um Ch. Sweeney, stellte die Lebensqualit&auml;tsdaten der CHAARTED-Studie vor. Darin r&uuml;ckte die Docetaxel-Chemotherapie in Kombination mit der Androgendeprivation in das hormonsensitive Stadium des metastasierten Prostatakarzinoms vor und offenbarte dabei bis dato noch nicht dagewesene &Uuml;berlebensvorteile von mehr als 13 Monaten gegen&uuml;ber alleiniger ADT.<br /> Die Gesamtlebensqualit&auml;t, die mit FACT-P und f&uuml;nf &bdquo;subscales&ldquo; als Baseline und nach 3, 6, 9 und 12 Monaten bestimmt wurde, war w&auml;hrend der Therapie nach 3 Monaten im Chemotherapie-Arm deutlich schlechter, zeigte bereits nach 6 Monaten keinen Unterschied mehr und lag nach 12 Monaten deutlich &uuml;ber dem ADT-Arm, als der FACT-P wieder die Baseline erreichte.<br /> Somit beweist die 6 Zyklen umfassende fr&uuml;he Docetaxel-Chemotherapie im metastasierten hormonsensitiven Stadium nicht nur einen deutlichen &Uuml;berlebensvorteil, sondern hinterlie&szlig; auch keine lang andauernde Beeintr&auml;chtigung der Lebensqualit&auml;t. Somit ist diese Therapie auch unter Ber&uuml;cksichtigung der best&auml;tigenden &Uuml;berlebensdaten aus dem STAMPEDE-Trial von Nick James als Standard untermauert.</p> <h2>FIRSTANA und TROPIC</h2> <p>Der nachgewiesene &Uuml;berlebensvorteil von Cabazitaxel in der TROPIC-Studie als Zweitlinientherapie im kastrationsresistenten Setting nach einem Docetaxel-Progress f&uuml;hrte zur FIRSTANA-Studie, die das vermeintlich wirksamere Taxan als Erstlinientherapie gegen den Standard Docetaxel testet.<br /> Oliver Sartor stellte die dreiarmige, multizentrische Phase-III-Studie mit jeweils knapp 390 Patienten pro Arm vor, deren prim&auml;rer Endpunkt wiederum das Gesamt&uuml;berleben war.<br /> Neben dem direkten Vergleich der beiden Taxane wurde die Cabazitaxel-Standarddosis von 25mg/m<sup>2</sup>/q3wks gegen 20mg/m<sup>2</sup>/q3wks jeweils mit Prednisolon getestet.<br /> Etwas &uuml;berraschend konnte keinerlei &Uuml;berlegenheit im Gesamt&uuml;berleben f&uuml;r einen der drei Arme nachgewiesen werden, sodass sich am zytotoxischen &bdquo;standard of care&ldquo; in der Erstlinie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms nichts &auml;ndert (Abb. 1).<br /> Die Tumorresponserate war mit 41,6 % vs. 30,9 % f&uuml;r Cabazitaxel 25mg signifikant (p=0,037) besser als f&uuml;r Docetaxel, ohne dass sich dieser Unterschied allerdings in einem l&auml;ngeren PFS niederschlug.<br /> Bez&uuml;glich der Toxizit&auml;ten sah man unter median 9 durchgef&uuml;hrten Zyklen mit gleich hoher Dosisintensit&auml;t deutlich weniger febrile Neutropenien G3/4 im Cabazitaxel-20mg-Arm (2,4 % ) vs. Cabazitaxel 25mg (12 % ) und Docetaxel (8,3 % ).<br /> Die &bdquo;all grade&ldquo; Stomatitis-Rate war allerdings im Docetaxel-Arm mit 13,7 % h&ouml;her als in den Cabazitaxel-Armen (25mg: 6,6 % , und 20mg: 4,9 % ). <br /> Ebenfalls h&ouml;here Raten an peripheren Polyneuropathien &bdquo;all grade&ldquo; (25 % vs. 0 % vs. 0 % ) und Alopezien (39 % vs. 13 % vs. 8,9 % ) fanden sich im Docetaxel-Arm. <br /> Insgesamt traten allerdings keine neuen Sicherheitsbedenken, jedoch deutliche Unterschiede im Toxizit&auml;tsprofil auf, die einen klinischen Einfluss haben.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1604_Weblinks_Seite109.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <h2>PROSELICA</h2> <p>Die beiden Cabazitaxel-Dosierungen wurden in der von der FDA (&bdquo;Food and Drug Administration&ldquo;) eigens geforderten &bdquo;Non-inferiority&ldquo;-Studie PROSELICA, geleitet von Johann de Bono, &uuml;berpr&uuml;ft. <br /> In dieser 1.200 Patienten umfassenden Phase-III-Studie an 170 Zentren weltweit wurde der vordefinierte &bdquo;Non-inferiority&ldquo;-Endpunkt des Gesamt&uuml;berlebens durch eine Dosisreduktion von Cabazitaxel 25mg/m<sup>2</sup> auf 20mg/m<sup>2</sup> mit Erhaltung eines &Uuml;berlebensvorteils von 50 % von Cabazitaxel 25mg/m<sup>2</sup> gegen&uuml;ber Mitoxantron im TROPIC-Trial erreicht.<br /> Trotz suggestiv h&ouml;herer Antitumoraktivit&auml;t mit signifikant l&auml;ngerer PSA-Response und numerisch h&ouml;herem Tumoransprechen unter der 25mg-Dosis war das Gesamt&uuml;berleben f&uuml;r beide Dosierungen in der aus der TROPIC-Studie bekannten H&ouml;he von 13 bis 14 Monaten gleich.<br /> Die Toxizit&auml;ten Grad 3/4 im Allgemeinen (54,5 % vs. 39,7 % ) und die der febrilen Neutropenie (9,2 % vs. 2,1 % ) und der Diarrh&ouml; (4 % vs. 1,4 % ) im Besonderen waren in der 20mg-Dosierung signifikant geringer.<br /> In der Diskussion strich Derek Raghaven die erhebliche Kostenersparnis durch die Dosisreduktion bei gleichbleibender Effektivit&auml;t und reduzierter Toxizit&auml;t hervor.<br /> <br /> F&uuml;r die klinische Praxis besteht nun die Sicherheit, auch mit einer begonnenen oder auch &ndash; zur Vermeidung unn&ouml;tiger Toxizit&auml;ten &ndash; fortgesetzt reduzierten Cabazitaxel-Dosis keine Effizienzeinbu&szlig;e zu erleiden und dar&uuml;ber hinaus die ohnehin angespannten Krankenhausbudgets zu entlasten.</p> <h2>PROMIS-Studie</h2> <p>Die vom MRC (&bdquo;Medical Research Council&ldquo;) unter Mark Emberton geleitete und von Hashid Ahmed vorgestellte PROMIS-Studie untersuchte, ob bei klinischem Karzinomverdacht mit dem prim&auml;ren Einsatz der Multiparameter-MRT (mpMRT) mit 1,5 Tesla unn&ouml;tige Prostatabiopsien vermieden, klinisch signifikante Prostatakarzinome h&auml;ufiger entdeckt und die &Uuml;berdiagnosen insignifikanter Karzinome reduziert werden k&ouml;nnten.<br /> Dazu wurden prim&auml;r eine mpMRT der Prostata, dann eine 12 Stanzen umfassende TRUS-gesteuerte und zuletzt eine perineale &bdquo;template&ldquo;-basierte Referenzbiopsie unter An&auml;sthesie durchgef&uuml;hrt. Ein signifikanter Tumor wurde mit Gleason-Score &ge;4 + 3 und/oder Tumorstanze &ge;6mm definiert. Anstatt des &uuml;blichen PI-RADS-2-Scores wurde der Likert-Score in der mpMRT-Diagnostik verwendet.<br /> 576 von &uuml;ber 700 randomisierten Patienten in elf englischen Zentren erhielten alle drei diagnostischen Schritte.<br /> Mehr als ein Viertel der M&auml;nner mit einer negativen TRUS-Biopsie wiesen einen signifikanten Tumor in der perinealen Referenzbiopsie auf, was wiederum die schlechte Performance des derzeit geltenden Standards best&auml;tigt.<br /> Die h&ouml;here Sensitivit&auml;t (93 % vs. 48 % ) und der h&ouml;here &bdquo;negative predictive value&ldquo; (NPV) von 89 % vs. 74 % des MRT vs. TRUS-Biopsie k&ouml;nnten diesen als &bdquo;triage tool&ldquo; zur Vermeidung unn&ouml;tiger Biopsien erscheinen lassen, denn 27 % der M&auml;nner w&auml;re eine Biopsie erspart geblieben. Die TRUS-Biopsie hatte 119, die mpMRT nur 17 signifikante Karzinome &uuml;bersehen (Tab. 1).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1604_Weblinks_Seite110.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <p>Allerdings ist eine Biopsie bei suspektem MRT notwendig, da die Spezifit&auml;t (90 % vs. 96 % ) und der positive &bdquo;predictive value&ldquo; (41 % vs. 51 % ) des mpMRT niedriger sind als die der TRUS-Biopsie. <br /> In der Diskussion wurden weitere prospektive Daten und Kosteneffizienzstudien gefordert, bevor die mpMRT als &bdquo;triage tool&ldquo; vor einer Biopsie zum Standard erhoben wird. Nick James ging allerdings so weit, dass er sich pers&ouml;nlich bei Vorliegen eines erh&ouml;hten PSA nicht ohne vorherige mpMRT biopsieren lassen w&uuml;rde.<br /> <br /> Einen breiten Raum an Diskussionen nahmen Biomarkerstudien im metastasierten kastrationsresistenten Setting ein, wenngleich derzeit noch kein Marker Eingang in den klinischen Alltag finden konnte.<br /> E. Antanorakis stellte ein Update von nunmehr 202 Patienten seiner 2014 im <em>NEJM</em> publizierten Arbeit &uuml;ber den Nachweis der f&uuml;r das Ansprechen und die Resistenzentwicklung von Abirateron und/oder Enzalutamid entscheidenden Splice-Variante ARv7 des Androgenrezeptors (AR) in zirkulierenden Tumorzellen (CTC) vor. <br /> Er konnte in dieser nun gr&ouml;&szlig;eren Kohorte best&auml;tigen, dass die PSA-Response auf beide AR-gerichteten Substanzen mit 75 % h&ouml;her liegt, wenn keinerlei CTCs nachzuweisen sind. Geringere Responseraten um die 52 % lagen bei nachweisbaren ARv7-negativen CTCs vor. Die h&ouml;chsten Resistenzraten hatten Patienten mit ARv7-positivem CTC-Nachweis mit einem Ansprechen von lediglich knapp 13 % . <br /> <br /> Diese wenigen respondierenden Patienten waren durchwegs j&uuml;nger und wiesen einen geringeren Tumorload und ein niedrigeres PSA auf. Diese Resistenzen &uuml;bertrugen sich in ein k&uuml;rzeres OS und PFS f&uuml;r ARv7-positive Patienten, die mit Abirateron oder Enzalutamid als Erst- oder Zweitlinientherapie behandelt wurden. Somit ist das Vorhandensein von ARv7-positiven CTCs ein pr&auml;diktiver Biomarker f&uuml;r die prim&auml;re Resistenz gegen Abi/Enza.</p> <h2>Therapie mit Taxanen und ARMOR3-SV</h2> <p>Die Therapie mit Taxanen hingegen zeigte ein gegen&uuml;ber Abi/Enza besseres und ein vom ARv7-Status unabh&auml;ngiges Ansprechen.<br /> Weiters gibt es Hinweise, dass es unter einer taxanbasierten Therapie zu einer Konversion vom ARv7-positiven zum ARv7-negativen Status und somit eventuell zu einer Resensitivierung des Tumors f&uuml;r Abirateron/Enzalutamid kommt.<br /> Substanzen, die gegen diese Splice-Varianten wirksam sind, werden derzeit in Form von Galeteron, einem kombinierten AR-Antagonisten, AR-Degrader und Cyp17-Lyase-Inhibitor, in der ARMOR3-SV getestet. <br /> EPI 506, welches an der &bdquo;N-terminal binding domain&ldquo; des AR bindet, die sowohl am &bdquo;full-length wild-type&ldquo; als auch an der Splice-Variante des AR vorhanden ist, wird derzeit in der Phase I/II getestet.<br /> Howard Scher best&auml;tigte das schlechte Outcome mit AR-gerichteten Therapien bei Vorhandensein von ARv7-exprimierenden CTCs. Mit dem Nachweis einer hohen Heterogenit&auml;t der CTCs und der Expression von ARv7 definierte er eine noch schlechtere Prognosegruppe und verfeinerte diesen vielversprechenden pr&auml;diktiven Biomarker, der nun einer prospektiven Validierung unterzogen werden muss. Insbesondere ist eine Vereinheitlichung dieser verwendeten Nachweisverfahren geboten. Johns Hopkins hat derzeit als eine der wenigen Institutionen einen ARv7-Assay, den ADNA-Test, der gegenw&auml;rtig mit zwei weiteren Tests verglichen wird.<br /> <br /> Mehra et al quantifizierten die &bdquo;cellfree DNA&ldquo; (cfDNA) von 571 Patienten aus den Taxantherapiestudien FIRSTANA und PROSELICA, um eine genetische Signatur f&uuml;r eine Taxan-Sensitivit&auml;t zu entwickeln. In einer Multivarianzanalyse war das Ausma&szlig; der cfDNA, genauso wie das von CTCs, ein unabh&auml;ngiger Pr&auml;diktor f&uuml;r ein kurzes PFS und Gesamt&uuml;berleben. cfDNA ist somit ein weiterer prognostischer Marker f&uuml;r das mCRPC, ohne ein Ansprechen auf eine alternative Therapie vorauszusagen. Mit einer &bdquo;liquid biopsy&ldquo; wird daher nun versucht, eine genetische Signatur f&uuml;r eine Taxan-Sensitivit&auml;t zu finden.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1604_Weblinks_Seite111.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <h2>Liquid biopsy</h2> <p>Denn der derzeit hei&szlig;este Trend in der Onkologie wurde durch eine gro&szlig; angelegte Studie &uuml;ber die &bdquo;liquid biopsy&ldquo; ausgel&ouml;st: eine Technik, die durch einfache Blutabnahme abgeschilferte Tumorpartikel (z.B. &bdquo;cellfree DNA&ldquo;) im Plasma mit zunehmend verf&uuml;gbaren Tests detektiert und zur Alternative der herk&ouml;mmlichen Gewebebiopsie wird (Abb.&nbsp;2). <br /> Dabei werden genetische Mutationen des Tumors mithilfe von Tests erkannt. Diese sind als Biomarker hochspezifisch. <br /> Der in der Studie von Diana Abdueva angewandte Test Guardant360 erkennt 70 Mutationen. Einem anderen, der EGFR-Genmutationen beim NSCLC detektiert, wurde k&uuml;rzlich die FDA-Genehmigung erteilt. <br /> Vorerst dienen diese Tests weniger der Tumordiagnostik als vielmehr dem Monitoring einer Krankheitsprogression oder Detektion von genetischen Tumormutationen im Verlauf, sodass wiederholte Biopsien leichter verf&uuml;gbar werden. Damit sollte es m&ouml;glich werden, schnellere Therapieumstellungen zu initiieren. In 15.000 Blutproben von Patienten mit vorwiegend Brust-, Darm- und Lungenkrebs waren die Frequenz und die Art der genetischen Mutationen &auml;hnlich jenen, die aus der Literatur bekannt sind. <br /> Bei 400 Patienten war ein direkter Vergleich mit einer Gewebeprobe m&ouml;glich, die dann in 94 % hinsichtlich der sogenannten Driver-Mutation ident war.<br /> Geringere &Uuml;bereinstimmung lag f&uuml;r Mutationen vor, die eine Resistenz f&uuml;r eine gewisse Substanz vorhersagen. Da diese erst nach Therapiebeginn nachweisbar sind, waren sie in der Gewebebiopsie nicht zu detektieren.<br /> Bei zwei Dritteln der Biopsien fanden sich sogenannte &bdquo;actionable&ldquo; Mutationen, die durch aktuelle Medikamente behandelt werden konnten. In etwa 15 % der &bdquo;liquid biopsies&ldquo; entdeckte man allerdings keine cfDNA, da der Tumor kein Gewebe abschilferte.<br /> Unz&auml;hlige Firmen arbeiten zurzeit an der Entwicklung derartiger Analyseverfahren, die in absehbarer Zeit zur verl&auml;sslichen Alternative des derzeitigen Standards der Gewebebiopsie avancieren werden.<br /> Somit werden kosteng&uuml;nstigere Tools zum genetischen Tumor-Monitoring, die jederzeit wiederholbar sind, zur Verf&uuml;gung stehen.<br /> <br /> Einen weiteren Beweis daf&uuml;r, dass die &bdquo;genomics&ldquo; auf dem Weg in den klinischen Alltag sind, zeigte P. Nelson mit einer Analyse von vererbten Mutationen in DNA-Repair-Genen beim metastasierten Prostatakarzinom. <br /> Diese waren bei 11,8 % der Patienten mit mCRPC nachweisbar. Diese Pr&auml;valenz ist wesentlich h&ouml;her als die 4,5 % beim lokalisierten Prostatakarzinom, die anhand einer Analyse von sequenzierten Tumoren bei 500 Patienten im TCGA beschrieben wurden.<br /> Die Mutationen wurden in 16 Genen gefunden, vor allem in <em>BRCA2</em> (44 % ), <em>ATM</em> (13,5 % ), <em>CHEK2</em> (11 % ) und <em>BRCA1</em> (7 % ). Nelson leitet daraus die Empfehlung zur genetischen Testung von Patienten mit mCRPC ab, da bei Vorliegen einer DNA-Repair-Mutation eine effektive Therapie entweder mit platinhaltiger Chemotherapie oder einem PARP-Inhibitor, wie Olaparib, der bereits eine &bdquo;Breakthrough&ldquo;-Designation der FDA erhalten hat, zur Verf&uuml;gung steht.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p>Literatur beim Verfasser</p> </div> </p>
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