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ASCO-Highlights 2016 zum Prostatakarzinom
Jatros
Autor:
OA Dr. Franz Stoiber
Abteilung für Urologie und Andrologie<br> Salzkammergut-Klinikum Vöcklabruck<br> E-Mail: franz.stoiber@gespag.at
30
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15.09.2016
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<p class="article-intro">Die uroonkologischen Highlights des diesjährigen ASCO-Kongresses in Chicago lagen sicherlich in der beginnenden Etablierung der Immuntherapie in Form von Checkpoint-Inhibitoren als „standard of care“ beim metastasierten Blasen- und Nierenzellkarzinom. Beim Prostatakarzinom hingegen wurden nun keine bahnbrechenden, die Praxis ändernden Studienergebnisse berichtet. Allerdings untermauern die vorgestellten Daten die bisherigen Therapiestandards im Alltag.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Die kombinierte Hormon-/Chemotherapie mit Docetaxel im frühen hormonsensitiven Stadium verspricht nun neben dem signifikanten Überlebensvorteil auch eine bessere Lebensqualität und ist somit Therapiestandard.</li> <li>Docetaxel bleibt weiterhin das zytotoxische Agens in der Erstlinientherapie.</li> <li>Mit einer Dosisreduktion von Cabazitaxel in der Zweitlinie des mCRPC sind ohne Effizienzeinbuße ein verbessertes Toxizitätsprofil und eine deutliche Kostenersparnis zu erreichen.</li> <li>Mit dem Nachweis der ARv7-Splice-Variante wird in Kürze ein prädiktiver diskriminierender Biomarker für die Therapie des mCRPC zur Verfügung stehen.</li> <li>Therapien, die gegen DNA-Repair-Mutationen gerichtet sind, bringen neue Hoffnung im metastasierten kastrationsresistenten Setting.</li> <li>Die mpMRT scheint neben dem Monitoring im Surveillance-Setting zunehmend nun auch im Screening nach signifikanten Prostatakarzinomen ihre Überlegenheit gegenüber dem bisherigen Standard zu beweisen.</li> </ul> </div> <p>Linda Patrick Miller, aus der Arbeitsgruppe um Ch. Sweeney, stellte die Lebensqualitätsdaten der CHAARTED-Studie vor. Darin rückte die Docetaxel-Chemotherapie in Kombination mit der Androgendeprivation in das hormonsensitive Stadium des metastasierten Prostatakarzinoms vor und offenbarte dabei bis dato noch nicht dagewesene Überlebensvorteile von mehr als 13 Monaten gegenüber alleiniger ADT.<br /> Die Gesamtlebensqualität, die mit FACT-P und fünf „subscales“ als Baseline und nach 3, 6, 9 und 12 Monaten bestimmt wurde, war während der Therapie nach 3 Monaten im Chemotherapie-Arm deutlich schlechter, zeigte bereits nach 6 Monaten keinen Unterschied mehr und lag nach 12 Monaten deutlich über dem ADT-Arm, als der FACT-P wieder die Baseline erreichte.<br /> Somit beweist die 6 Zyklen umfassende frühe Docetaxel-Chemotherapie im metastasierten hormonsensitiven Stadium nicht nur einen deutlichen Überlebensvorteil, sondern hinterließ auch keine lang andauernde Beeinträchtigung der Lebensqualität. Somit ist diese Therapie auch unter Berücksichtigung der bestätigenden Überlebensdaten aus dem STAMPEDE-Trial von Nick James als Standard untermauert.</p> <h2>FIRSTANA und TROPIC</h2> <p>Der nachgewiesene Überlebensvorteil von Cabazitaxel in der TROPIC-Studie als Zweitlinientherapie im kastrationsresistenten Setting nach einem Docetaxel-Progress führte zur FIRSTANA-Studie, die das vermeintlich wirksamere Taxan als Erstlinientherapie gegen den Standard Docetaxel testet.<br /> Oliver Sartor stellte die dreiarmige, multizentrische Phase-III-Studie mit jeweils knapp 390 Patienten pro Arm vor, deren primärer Endpunkt wiederum das Gesamtüberleben war.<br /> Neben dem direkten Vergleich der beiden Taxane wurde die Cabazitaxel-Standarddosis von 25mg/m<sup>2</sup>/q3wks gegen 20mg/m<sup>2</sup>/q3wks jeweils mit Prednisolon getestet.<br /> Etwas überraschend konnte keinerlei Überlegenheit im Gesamtüberleben für einen der drei Arme nachgewiesen werden, sodass sich am zytotoxischen „standard of care“ in der Erstlinie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms nichts ändert (Abb. 1).<br /> Die Tumorresponserate war mit 41,6 % vs. 30,9 % für Cabazitaxel 25mg signifikant (p=0,037) besser als für Docetaxel, ohne dass sich dieser Unterschied allerdings in einem längeren PFS niederschlug.<br /> Bezüglich der Toxizitäten sah man unter median 9 durchgeführten Zyklen mit gleich hoher Dosisintensität deutlich weniger febrile Neutropenien G3/4 im Cabazitaxel-20mg-Arm (2,4 % ) vs. Cabazitaxel 25mg (12 % ) und Docetaxel (8,3 % ).<br /> Die „all grade“ Stomatitis-Rate war allerdings im Docetaxel-Arm mit 13,7 % höher als in den Cabazitaxel-Armen (25mg: 6,6 % , und 20mg: 4,9 % ). <br /> Ebenfalls höhere Raten an peripheren Polyneuropathien „all grade“ (25 % vs. 0 % vs. 0 % ) und Alopezien (39 % vs. 13 % vs. 8,9 % ) fanden sich im Docetaxel-Arm. <br /> Insgesamt traten allerdings keine neuen Sicherheitsbedenken, jedoch deutliche Unterschiede im Toxizitätsprofil auf, die einen klinischen Einfluss haben.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1604_Weblinks_Seite109.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <h2>PROSELICA</h2> <p>Die beiden Cabazitaxel-Dosierungen wurden in der von der FDA („Food and Drug Administration“) eigens geforderten „Non-inferiority“-Studie PROSELICA, geleitet von Johann de Bono, überprüft. <br /> In dieser 1.200 Patienten umfassenden Phase-III-Studie an 170 Zentren weltweit wurde der vordefinierte „Non-inferiority“-Endpunkt des Gesamtüberlebens durch eine Dosisreduktion von Cabazitaxel 25mg/m<sup>2</sup> auf 20mg/m<sup>2</sup> mit Erhaltung eines Überlebensvorteils von 50 % von Cabazitaxel 25mg/m<sup>2</sup> gegenüber Mitoxantron im TROPIC-Trial erreicht.<br /> Trotz suggestiv höherer Antitumoraktivität mit signifikant längerer PSA-Response und numerisch höherem Tumoransprechen unter der 25mg-Dosis war das Gesamtüberleben für beide Dosierungen in der aus der TROPIC-Studie bekannten Höhe von 13 bis 14 Monaten gleich.<br /> Die Toxizitäten Grad 3/4 im Allgemeinen (54,5 % vs. 39,7 % ) und die der febrilen Neutropenie (9,2 % vs. 2,1 % ) und der Diarrhö (4 % vs. 1,4 % ) im Besonderen waren in der 20mg-Dosierung signifikant geringer.<br /> In der Diskussion strich Derek Raghaven die erhebliche Kostenersparnis durch die Dosisreduktion bei gleichbleibender Effektivität und reduzierter Toxizität hervor.<br /> <br /> Für die klinische Praxis besteht nun die Sicherheit, auch mit einer begonnenen oder auch – zur Vermeidung unnötiger Toxizitäten – fortgesetzt reduzierten Cabazitaxel-Dosis keine Effizienzeinbuße zu erleiden und darüber hinaus die ohnehin angespannten Krankenhausbudgets zu entlasten.</p> <h2>PROMIS-Studie</h2> <p>Die vom MRC („Medical Research Council“) unter Mark Emberton geleitete und von Hashid Ahmed vorgestellte PROMIS-Studie untersuchte, ob bei klinischem Karzinomverdacht mit dem primären Einsatz der Multiparameter-MRT (mpMRT) mit 1,5 Tesla unnötige Prostatabiopsien vermieden, klinisch signifikante Prostatakarzinome häufiger entdeckt und die Überdiagnosen insignifikanter Karzinome reduziert werden könnten.<br /> Dazu wurden primär eine mpMRT der Prostata, dann eine 12 Stanzen umfassende TRUS-gesteuerte und zuletzt eine perineale „template“-basierte Referenzbiopsie unter Anästhesie durchgeführt. Ein signifikanter Tumor wurde mit Gleason-Score ≥4 + 3 und/oder Tumorstanze ≥6mm definiert. Anstatt des üblichen PI-RADS-2-Scores wurde der Likert-Score in der mpMRT-Diagnostik verwendet.<br /> 576 von über 700 randomisierten Patienten in elf englischen Zentren erhielten alle drei diagnostischen Schritte.<br /> Mehr als ein Viertel der Männer mit einer negativen TRUS-Biopsie wiesen einen signifikanten Tumor in der perinealen Referenzbiopsie auf, was wiederum die schlechte Performance des derzeit geltenden Standards bestätigt.<br /> Die höhere Sensitivität (93 % vs. 48 % ) und der höhere „negative predictive value“ (NPV) von 89 % vs. 74 % des MRT vs. TRUS-Biopsie könnten diesen als „triage tool“ zur Vermeidung unnötiger Biopsien erscheinen lassen, denn 27 % der Männer wäre eine Biopsie erspart geblieben. Die TRUS-Biopsie hatte 119, die mpMRT nur 17 signifikante Karzinome übersehen (Tab. 1).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1604_Weblinks_Seite110.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <p>Allerdings ist eine Biopsie bei suspektem MRT notwendig, da die Spezifität (90 % vs. 96 % ) und der positive „predictive value“ (41 % vs. 51 % ) des mpMRT niedriger sind als die der TRUS-Biopsie. <br /> In der Diskussion wurden weitere prospektive Daten und Kosteneffizienzstudien gefordert, bevor die mpMRT als „triage tool“ vor einer Biopsie zum Standard erhoben wird. Nick James ging allerdings so weit, dass er sich persönlich bei Vorliegen eines erhöhten PSA nicht ohne vorherige mpMRT biopsieren lassen würde.<br /> <br /> Einen breiten Raum an Diskussionen nahmen Biomarkerstudien im metastasierten kastrationsresistenten Setting ein, wenngleich derzeit noch kein Marker Eingang in den klinischen Alltag finden konnte.<br /> E. Antanorakis stellte ein Update von nunmehr 202 Patienten seiner 2014 im <em>NEJM</em> publizierten Arbeit über den Nachweis der für das Ansprechen und die Resistenzentwicklung von Abirateron und/oder Enzalutamid entscheidenden Splice-Variante ARv7 des Androgenrezeptors (AR) in zirkulierenden Tumorzellen (CTC) vor. <br /> Er konnte in dieser nun größeren Kohorte bestätigen, dass die PSA-Response auf beide AR-gerichteten Substanzen mit 75 % höher liegt, wenn keinerlei CTCs nachzuweisen sind. Geringere Responseraten um die 52 % lagen bei nachweisbaren ARv7-negativen CTCs vor. Die höchsten Resistenzraten hatten Patienten mit ARv7-positivem CTC-Nachweis mit einem Ansprechen von lediglich knapp 13 % . <br /> <br /> Diese wenigen respondierenden Patienten waren durchwegs jünger und wiesen einen geringeren Tumorload und ein niedrigeres PSA auf. Diese Resistenzen übertrugen sich in ein kürzeres OS und PFS für ARv7-positive Patienten, die mit Abirateron oder Enzalutamid als Erst- oder Zweitlinientherapie behandelt wurden. Somit ist das Vorhandensein von ARv7-positiven CTCs ein prädiktiver Biomarker für die primäre Resistenz gegen Abi/Enza.</p> <h2>Therapie mit Taxanen und ARMOR3-SV</h2> <p>Die Therapie mit Taxanen hingegen zeigte ein gegenüber Abi/Enza besseres und ein vom ARv7-Status unabhängiges Ansprechen.<br /> Weiters gibt es Hinweise, dass es unter einer taxanbasierten Therapie zu einer Konversion vom ARv7-positiven zum ARv7-negativen Status und somit eventuell zu einer Resensitivierung des Tumors für Abirateron/Enzalutamid kommt.<br /> Substanzen, die gegen diese Splice-Varianten wirksam sind, werden derzeit in Form von Galeteron, einem kombinierten AR-Antagonisten, AR-Degrader und Cyp17-Lyase-Inhibitor, in der ARMOR3-SV getestet. <br /> EPI 506, welches an der „N-terminal binding domain“ des AR bindet, die sowohl am „full-length wild-type“ als auch an der Splice-Variante des AR vorhanden ist, wird derzeit in der Phase I/II getestet.<br /> Howard Scher bestätigte das schlechte Outcome mit AR-gerichteten Therapien bei Vorhandensein von ARv7-exprimierenden CTCs. Mit dem Nachweis einer hohen Heterogenität der CTCs und der Expression von ARv7 definierte er eine noch schlechtere Prognosegruppe und verfeinerte diesen vielversprechenden prädiktiven Biomarker, der nun einer prospektiven Validierung unterzogen werden muss. Insbesondere ist eine Vereinheitlichung dieser verwendeten Nachweisverfahren geboten. Johns Hopkins hat derzeit als eine der wenigen Institutionen einen ARv7-Assay, den ADNA-Test, der gegenwärtig mit zwei weiteren Tests verglichen wird.<br /> <br /> Mehra et al quantifizierten die „cellfree DNA“ (cfDNA) von 571 Patienten aus den Taxantherapiestudien FIRSTANA und PROSELICA, um eine genetische Signatur für eine Taxan-Sensitivität zu entwickeln. In einer Multivarianzanalyse war das Ausmaß der cfDNA, genauso wie das von CTCs, ein unabhängiger Prädiktor für ein kurzes PFS und Gesamtüberleben. cfDNA ist somit ein weiterer prognostischer Marker für das mCRPC, ohne ein Ansprechen auf eine alternative Therapie vorauszusagen. Mit einer „liquid biopsy“ wird daher nun versucht, eine genetische Signatur für eine Taxan-Sensitivität zu finden.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1604_Weblinks_Seite111.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <h2>Liquid biopsy</h2> <p>Denn der derzeit heißeste Trend in der Onkologie wurde durch eine groß angelegte Studie über die „liquid biopsy“ ausgelöst: eine Technik, die durch einfache Blutabnahme abgeschilferte Tumorpartikel (z.B. „cellfree DNA“) im Plasma mit zunehmend verfügbaren Tests detektiert und zur Alternative der herkömmlichen Gewebebiopsie wird (Abb. 2). <br /> Dabei werden genetische Mutationen des Tumors mithilfe von Tests erkannt. Diese sind als Biomarker hochspezifisch. <br /> Der in der Studie von Diana Abdueva angewandte Test Guardant360 erkennt 70 Mutationen. Einem anderen, der EGFR-Genmutationen beim NSCLC detektiert, wurde kürzlich die FDA-Genehmigung erteilt. <br /> Vorerst dienen diese Tests weniger der Tumordiagnostik als vielmehr dem Monitoring einer Krankheitsprogression oder Detektion von genetischen Tumormutationen im Verlauf, sodass wiederholte Biopsien leichter verfügbar werden. Damit sollte es möglich werden, schnellere Therapieumstellungen zu initiieren. In 15.000 Blutproben von Patienten mit vorwiegend Brust-, Darm- und Lungenkrebs waren die Frequenz und die Art der genetischen Mutationen ähnlich jenen, die aus der Literatur bekannt sind. <br /> Bei 400 Patienten war ein direkter Vergleich mit einer Gewebeprobe möglich, die dann in 94 % hinsichtlich der sogenannten Driver-Mutation ident war.<br /> Geringere Übereinstimmung lag für Mutationen vor, die eine Resistenz für eine gewisse Substanz vorhersagen. Da diese erst nach Therapiebeginn nachweisbar sind, waren sie in der Gewebebiopsie nicht zu detektieren.<br /> Bei zwei Dritteln der Biopsien fanden sich sogenannte „actionable“ Mutationen, die durch aktuelle Medikamente behandelt werden konnten. In etwa 15 % der „liquid biopsies“ entdeckte man allerdings keine cfDNA, da der Tumor kein Gewebe abschilferte.<br /> Unzählige Firmen arbeiten zurzeit an der Entwicklung derartiger Analyseverfahren, die in absehbarer Zeit zur verlässlichen Alternative des derzeitigen Standards der Gewebebiopsie avancieren werden.<br /> Somit werden kostengünstigere Tools zum genetischen Tumor-Monitoring, die jederzeit wiederholbar sind, zur Verfügung stehen.<br /> <br /> Einen weiteren Beweis dafür, dass die „genomics“ auf dem Weg in den klinischen Alltag sind, zeigte P. Nelson mit einer Analyse von vererbten Mutationen in DNA-Repair-Genen beim metastasierten Prostatakarzinom. <br /> Diese waren bei 11,8 % der Patienten mit mCRPC nachweisbar. Diese Prävalenz ist wesentlich höher als die 4,5 % beim lokalisierten Prostatakarzinom, die anhand einer Analyse von sequenzierten Tumoren bei 500 Patienten im TCGA beschrieben wurden.<br /> Die Mutationen wurden in 16 Genen gefunden, vor allem in <em>BRCA2</em> (44 % ), <em>ATM</em> (13,5 % ), <em>CHEK2</em> (11 % ) und <em>BRCA1</em> (7 % ). Nelson leitet daraus die Empfehlung zur genetischen Testung von Patienten mit mCRPC ab, da bei Vorliegen einer DNA-Repair-Mutation eine effektive Therapie entweder mit platinhaltiger Chemotherapie oder einem PARP-Inhibitor, wie Olaparib, der bereits eine „Breakthrough“-Designation der FDA erhalten hat, zur Verfügung steht.</p></p>
<p class="article-footer">
<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
<div class="collapse" id="collapseLiteratur">
<p>Literatur beim Verfasser</p>
</div>
</p>
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