©
skynesher
E+
Aktuelle Studienergebnisse für eine bessere Therapie
<p class="article-intro">In diesem Jahr wurden beim EHA-Kongress in Kopenhagen interessante größere Studien zu myelodysplastischen Syndromen (MDS) präsentiert. Ihre Ergebnisse könnten sich einerseits direkt auf die Arbeit in der Praxis auswirken, andererseits einen Ausblick auf in Zukunft mögliche Therapien geben. Auch zur Biologie gab es interessante Präsentationen mit klinischen Implikationen.</p>
<hr />
<p class="article-content"><h2>Neue Erkenntnisse zur Biologie</h2> <p>Hinsichtlich Pathophysiologie, Diagnostik und Klinik haben AML und MDS vieles gemeinsam. Allerdings wird die Grenze von 20 % bei der Blastenzellanzahl im Knochenmark zunehmend als willkürlich angesehen. Obwohl die Änderungen im aktuellen Update der WHO-Klassifikation eher konservativ ausgefallen sind, wird die Biologie, speziell die Genetik einzelner Erkrankungsformen, in Zukunft eine immer größere Rolle spielen. Im Rahmen der wissenschaftlichen Sitzung „AML versus MDS“ machten sich die Referenten für die weitere Entwicklung biologisch definierter Entitäten stark. Bei MDS sind die Krankheitsbilder mit <em>SF3B1</em>-Mutation die nächsten Kandidaten, da deren prognostische Bedeutung mittlerweile gesichert ist und sie möglicherweise auch prädiktiv für bestimmte Therapiemodalitäten ist.<br /> Moderne und zunehmend leistbare genetische Untersuchungsmethoden bereiten den Weg für neue Erkenntnisse zur Pathophysiologie der MDS. So untersuchte eine Studie die Dynamik der klonalen Evolution bei MDS und des AML-Übergangs. Dazu wurden 779 Patienten mit MDS oder sekundärer AML mittels „next generation sequencing“ zum Diagnosezeitpunkt analysiert, 97 Patienten wurden zusätzlich im Verlauf untersucht. Es zeigte sich, dass bei MDS-Evolution häufig neue dominante Klone auftreten und bisherige Subklone verdrängen, was von wiederum neu entstehenden anderen Subklonen begleitet wird. Bei der leukämischen Transformation kommt es jedoch zum Zugewinn neuer Mutationen ohne Eliminierung der alten Klone. Die bekannten Genveränderungen bei Hochrisiko-MDS und MDS-assoziierter AML konnten bestätigt werden: Bei Hochrisiko-MDS waren sogenannte Typ-1-Mutationen (<em>FLT3, PTPN11, IDH1, CBL</em> und <em>NRB</em>) häufiger, bei sAML Typ-2-Mutationen (<em>TP53, GATA2, RUNX1, IDH2, STAG2, ASXL1</em> und <em>NPM1</em>). Diese Beobachtungen werden in Zukunft für die Therapieentscheidungen sowohl bei der Progression eines MDS als auch beim Übergang eines MDS in eine AML zu berücksichtigen sein. <br /> Eine weitere Studie beschäftigte sich mit dem klonalen Ursprung der therapieinduzierten myeloischen Neoplasien. Es ist bekannt, dass auch bei gesunden Personen – mit zunehmendem Alter in steigender Frequenz – eine klonale Hämatopoiese (CHIP) nachgewiesen werden kann. Diese geht mit einer erhöhten Inzidenz nachfolgender myeloischer Neoplasien einher. Das Vorliegen einer solchen Veränderung könnte das Auftreten eines therapieinduzierten MDS begünstigen. In einer retrospektiven Studie wurde untersucht, ob diese Treibermutationen bereits zum Zeitpunkt der primären Krebsdiagnose vor Beginn der Chemo-/Radiotherapie nachweisbar sind. Dies konnte bei einem Teil der Patienten gezeigt werden. Daher soll nun ein Risikomodell basierend auf der Anwesenheit von CHIP entwickelt werden. Zudem sollte man alternative Therapiekonzepte für betroffene Patienten in Erwägung ziehen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1604_Weblinks_Seite59.jpg" alt="" width="379" height="504" /></p> <h2>Aktuelle klinische Studien</h2> <p>Phase-II-Studien belegen Erythropoietin als eine Standardtherapie für anämische Patienten mit Niedrigrisiko-MDS. Ziel der Behandlung ist es, den Transfusionsbedarf zu reduzieren sowie die anämiebedingte Symptomatik zu verbessern. Etablierte prädiktive Faktoren (Transfusionsfrequenz und endogener Erythropoietinspiegel) definieren die Gruppe der Patienten, die erwartungsgemäß auf die Behandlung ansprechen. Während durch nationale Guidelines in vielen Ländern eine Erythropoietintherapie möglich ist, bleibt der Zugang zur Substanz in manchen Ländern mangels Zulassung schwierig. Am EHA wurden zu diesem Thema zwei abgeschlossene Phase-III-Studien präsentiert. Die Konzepte waren ähnlich: Es erfolgte eine 2:1-Randomisierung gegen Placebo, Studienpopulation waren Patienten mit Niedrigrisiko-MDS, einem Ausgangshämoglobin von ≤10g/dl, niedriger Transfusionsbelastung und niedrigem endogenem Erythropoietinspiegel ≤500mU/ml. Die eine Studie wurde mit Darbepoetin alfa alle 3 Wochen, die andere mit Epoetin alfa wöchentlich durchgeführt. Beide Studien erreichten ihren Endpunkt: die Wirksamkeit im Sinne einer Reduktion von Transfusionen sowie der Verbesserung des Hämoglobinwerts (HI-E) (Abb. 1). Damit bestätigten sie die Daten aus den Phase-II-Studien. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale verzeichnet. Bemerkenswert ist jedoch, dass bei der Auflistung unerwünschter Ereignisse im Verumarm Fatigue ≥5 % beobachtet wurde.<br /> Sehr vielversprechend sind auch die am EHA präsentierten Daten aus dem Update der laufenden Studie mit Luspatercept für Patienten, die primär oder sekundär Erythropoietin-refraktär sind, oder solche mit hohem Transfusionsbedarf. Die bei MDS reifungsgestörte Erythropoiese ist zwar besonders unter Stimulation mit Erythropoietin hyperplastisch. Die Zellen reifen jedoch durch die übermäßige Aktivität von Smad2/3-mediierten Inhibitoren nicht aus, was schließlich zur Anämie führt. Die subkutane Injektion von Luspatercept wirkt hier, einfach ausgedrückt, als Inhibitor dieser Inhibitoren. Am EHA wurde von der Verlängerungsstudie über eine Behandlungsdauer von weiteren 24 Monaten bei mittlerweile 32 Patienten berichtet. Bei hoher Transfusionslast erzielten 68 % ein HI-E nach IWG-Kriterien, 79 % waren Responder definiert als Reduktion ≥4 Einheiten/Monat. 42 % wurden transfusionsunabhängig mit einer Ansprechdauer bis zu 50+ Wochen. Im Einklang mit dem Wirkmechanismus sprechen auch Patienten mit einem Epospiegel über 500mU/ml an. Da inzwischen auch bekannt ist, dass Patienten mit Ringsideroblasten und/oder SF1B3-Mutation möglicherweise besser ansprechen, waren diese in der Studie überrepräsentiert. Man darf auf die Ergebnisse der eben angelaufenen zulassungsrelevanten randomisierten Phase-III-Studie gespannt sein.<br /> Der Thrombopoietinrezeptoragonist Eltrombopag wird weiterhin bei MDS untersucht. Derzeit laufen mehrere Studien dazu und Teilergebnisse wurden bereits bei verschiedenen Meetings vorgestellt. Am EHA 2016 wurde über eine internationale Multicenterstudie im Setting der Grad-4-Thrombozytopenie (Thrombozyten <25 G/l) bei Hochrisiko-MDS und AML berichtet. Die Substanz wurde zunächst über einen Zeitraum von 12 Wochen unter Dosissteigerung von 50–300mg täglich je nach Bedarf und Ansprechen randomisiert gegen Placebo verabreicht. Dabei erfolgte abgesehen von „best supportive care“ keine andere kausale Therapie der Grundkrankheit. Dies war erst nach Studienende erlaubt. Hintergrund war die Frage nach einem grundlegenden positiven Effekt auf die gesamte Grundkrankheit. Dieser wurde jedoch nicht gesehen. Ein positiver Effekt in der Reduktion thrombozytopeniebedingter Ereignisse wurde wie erwartet beobachtet. Darüber hinaus unterschieden sich die Ergebnisse beim Ansprechen und Gesamtüberleben gegenüber Placebo nicht. <br /> Die orale Formulierung von Azacytidin wird als Basistherapie bei Niedrig­risiko-MDS und als Erhaltungstherapie bei AML in zwei Phase-III-Studien untersucht, die aber noch nicht ausgewertet sind. Am EHA wurden gepoolte Ergebnisse aus Phase-II-Studien bei MDS in Hinblick auf die Ergebnisse in Abhängigkeit von den Ausgangsthrombozytenzahlen (Cut-off-Wert 75G/l) diskutiert. Orales Azacytidin wurde gut toleriert, Blutungen waren selten. Die Gruppe mit initial höheren Thrombozytenwerten hatte eine höhere Responserate in allen Formen des „hematologic improvement“, die andere eine höhere Rate an kompletten Remissionen. <br /> Über die Bedeutung der MDS für die Patienten und den Einfluss auf Fähigkeiten und Lebensqualität gab eine Auswertung aus dem ELN-Register Auskunft. Dabei wurden 1.690 MDS-Patienten aus dem Register mit einer Referenzpopulation verglichen. Beobachtete Defizite in Einzelparametern waren Mobilität, Aktivität, Depression, in der Multivariatanalyse waren patientenbezogen Alter (>75) und Geschlecht (weiblich) signifikante Parameter für schlechtere Lebensqualität. Von den krankheitsbezogenen Faktoren waren interessanterweise nur die Anämie und der Hämoglobinwert relevant, nicht jedoch das Stadium (durch die Prognosescores repräsentiert).</p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> <p>Auch bei diesem EHA-Kongress wurden relevante Fortschritte auf dem Gebiet MDS vorgestellt. Zudem wurden zahlreiche kleine Studien, auch mit neuen Substanzen, präsentiert, deren Erwähnung den Rahmen sprengen würde. Sie weisen jedoch den Weg, wie MDS-Patienten in Zukunft betreut werden können.</p> </div></p>
<p class="article-footer">
<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
<div class="collapse" id="collapseLiteratur">
<p>Literatur beim Verfasser<br /><br /></p>
</div>
</p>
Das könnte Sie auch interessieren:
«Können für das Management von Bedeutung sein»
Modic Changes beschreiben Veränderungen in der Wirbelsäulen-MRT, die auf den Radiologen Dr. Michael Modic zurückgehen. Welchen Stellenwert die Veränderungen haben und wann sie ...
Nur eine von vielen Begleiterscheinungen
Warum er MRT-Veränderungen bei unspezifischen Rückenschmerzen wenig Bedeutung beimisst, erklärt Prof. Dr. med. Andreas Seekamp aus Kiel.
Modic Changes bei Rückenschmerzen
Obwohl die Erstbeschreibung fast 40 Jahre her ist, ist immer noch nicht klar, wodurch die MRT-Veränderungen entstehen und welchen Stellenwert sie für Diagnostik und Therapie haben.