Fachthema

12th World Congress on Gastrointestinal Cancer (WCGIC): FOLFIRINOX verlängert Überlebenszeit beim metastasierten Pankreas-Ca

Leading Opinions, 29.04.2010
Onkologie | Hämatologie

Für das metastasierte Adenokarzinom des Pankreas gibt es derzeit kaum wirklich gute Behandlungsmöglichkeiten. Gemcitabin erbringt lediglich bescheidene Überlebenszeiten von median sechs bis sieben Monaten. Beim World Congress on Gastrointestinal Cancer in Barcelona wurden erste Resultate der französischen Phase-II/III-Studie PRODIGE 4/ACCORD 11 vorgestellt, die eine deutliche Überlebensverlängerung durch eine Dreierkombination aus 5-FU, Irinotecan und Oxaliplatin belegen.

In einer Phase-II-Studie hatte diese FOLFIRINOX-Dreierkombination eine mediane Überlebenszeit von 9,5 Monaten erreicht. In der daraufhin begonnenen randomisierten französischen Phase-II/III-Studie hatte sich, wie bereits beim ASCO-Kongress 2007 berichtet, im Phase-II-Abschnitt im FOLFIRINOX-Arm eine Gesamtansprechrate von 31,8% ergeben, verglichen mit 11,4% im Gemcitabin-Arm. Die daraufhin in der Phase III fortgeführte Studie hat bis Oktober 2009 insgesamt 342 Patienten eingeschlossen, so Dr. med. Terry Conroy, Nancy. Nach einer vorab geplanten Interimsanalyse wurde die Rekrutierung gestoppt, weil der primäre Endpunkt erreicht worden war:

Die Gesamtüberlebenszeit hatte sich in der FOLFIRINOX-Gruppe von median 6,8 auf 11,1 Monate verlängert (Hazard-Ratio 0,57; p<0,0001, Abb. 1). Nach einem Jahr waren in der Kontrollgruppe noch 20,6%, in der Verumgruppe hingegen mit 48,4% mehr als doppelt so viele Patienten am Leben; nach 18 Monaten waren es 6% versus 18,6%. Auch das progressionsfreie Überleben war mit median 6,4 gegenüber 3,3 Monaten nahezu verdoppelt worden (HR 0,47; p<0,0001). Zwar gab es auch in der FOLFIRINOX-Gruppe nur eine Komplettremission (0,6%), aber partielle Rückbildungen waren hier mit 31% mehr als dreimal so häufig wie unter Gemcitabin (9,4%; p=0,0001). Bei der Dauer des Ansprechens lag Folfirinox mit 5,9 versus 4 Monaten ebenfalls vorne, wenngleich dieser Unterschied nicht si-gnifikant ausfiel.

Grad-3/4-Toxizitäten waren erwartungsgemäss im FOLFIRINOX-Arm häufiger, darunter vor allem Neutropenien, Erbrechen, Fatigue und Diarrhö, aber febrile Neutropenien waren auch hier relativ selten (Grad 3: 4,2%, Grad 4: 1,2%). Trotzdem nahm die Lebensqualität in der Verumgruppe langsamer ab als in der Gemcitabin-Gruppe.

Trotz etwas vermehrter febriler Neutropenien, so Conroy, kann die FOLFIRINOX-Therapie bei sorgfältiger Selektion der Patienten ambulant durchgeführt werden. FOLFIRINOX könnte zum neuen Standard beim metastasierten Pankreaskarzinom für Patienten werden, wenn ihr Bilirubinwert unter dem Eineinhalbfachen der oberen Grenze des Normalbereichs und ihr ECOG-Performancestatus bei 0 oder 1 liegt.

Pankreatische NETs: Senkung des Mortalitätsrisikos

Weil Sunitinib, ein oraler Hemmstoff der Tyrosinkinasen zahlreicher in Tumorzellen zu findender Rezeptoren, in präklinischen sowie in klinischen Phase-I- und Phase-II-Studien Wirksamkeit bei pankreatischen NETs gezeigt hatte, wurde in Europa, Amerika, Asien und Australien eine Phase-III-Studie gestartet. Geplant war die Aufnahme von 340 Patienten, die Placebo oder täglich 37,5mg Sunitinib erhalten sollten; weil es beim primären Endpunkt progressionsfreies Überleben rasch zu erheblichen Unterschieden zwischen den beiden Armen kam, wurde die Studie bereits nach der Rekrutierung von 171 Patienten beendet, so Dr. med. Eric Raymond, Clichy.

Progressionsfrei überlebten die Patienten unter Sunitinib mit 11,4 Monaten etwa doppelt so lange wie unter Placebo (5,5 Monate, HR 0,418; p=0,0001). Der Vorteil kam einer Subgruppenanalyse zufolge allen Patienten unabhängig von Alter, Hautfarbe, Geschlecht, Allgemeinzustand und verschiedenen tumorbezogenen Parametern zugute.

Das Gesamtüberleben war lediglich ein sekundärer Endpunkt, aber auch hier zeigte sich Raymond zufolge ein signifikanter Vorteil für den Kinaseinhibitor: Nach median zehn bis elf Monaten Follow-up waren hier 10,5% der Patienten verstorben, im Placeboarm hingegen 24,7%. Nach sechs Monaten lebten noch 92,6 bzw. 85,2% der Patienten; in einer Kaplan-Meier-Analyse entsprach das einer Hazard-Ratio von 0,409 (p=0,0204), obwohl die Patienten in der Placebogruppe bei einer Progression ihrer Erkrankung ebenfalls Sunitinib erhalten konnten.

Toxizitäten waren unter Sunitinib generell etwas häufiger, aber in einer retrospektiven Analyse konnten Raymond et al zeigen, dass die Abnahme sowohl der Gesamtlebensqualität als auch einzelner Funktionen (kognitiv, emotional, körperlich, Rolle, sozial) unter Sunitinib zumindest nicht rascher, in einigen Fällen sogar deutlich langsamer vonstatten ging als unter Placebo (Abb. 2).

Bevacizumab bei Magenkarzinom

In der Phase-III-Studie AVAGAST wurde erstmals randomisiert und doppelblind getestet, ob die Zugabe des gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichteten monoklonalen Antikörpers Bevacizumab zu einer Chemotherapie aus einem Fluoropyrimidin und Cisplatin der Zugabe von Placebo überlegen ist. Weltweit erhielten 774 Patienten mit inoperablen und lokal fortgeschrittenen oder metastasierten, nicht vorbehandelten Karzinomen des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs Cisplatin plus Capecitabin oder 5-Fluorouracil und dazu alle drei Wochen Placebo oder 7,5mg/kg Bevacizumab i.v.

Beim primären Endpunkt Gesamtüberleben, so Dr. med. Atsushi Ohtsu, Kashiwa, wurde das angepeilte Ziel, eine Verlängerung von 10 auf 12,8 Monate, verfehlt: In der Intention-to-treat-Analyse verbesserte sie sich lediglich von 10,1 auf 12,1 Monate (HR 0,87; p=0,1002). Signifikant fielen hingegen die Unterschiede beim progressionsfreien Überleben (6,7 versus 5,3 Monate, HR 0,80; p=0,0037) und beim Gesamtansprechen aus (46% versus 37%, p=0,0315).

Die Patienten waren nach der geografischen Herkunft (Europa, Amerika, Asien und pazifische Region) stratifiziert worden, und hier zeigte sich, dass die Unterschiede beim Gesamtüberleben lediglich bei den Patienten in der asiatischen Region nicht signifikant ausfielen (13,9 vs. 12,1 Monate, HR 0,97), wohl aber in Europa (11,1 vs. 8,6 Monate, HR 0,85) und insbesondere in Nord- und Südamerika (11,5 vs. 6,8 Monate, HR 0,63). Auch wenn Europa und der amerikanische Doppelkontinent zusammen ohne Asien analysiert wurden, fiel die Differenz signifikant aus mit einer HR von 0,76 (p=0,0235). Eine ähnliche Verteilung fand sich beim progressionsfreien Überleben, so Ohtsu.

In einer weiteren Auswertung zeigte sich, dass asiatische Studienteilnehmer mehr als doppelt so häufig wie die europäischen und mehr als dreimal so häufig wie die amerikanischen im Anschluss an die Studienbehandlung eine Second-Line-Therapie erhalten hatten. Möglicherweise machen solche häufigeren Folgetherapien – wie das auch schon bei anderen Tumorentitäten gezeigt wurde – einen Überlebensvorteil durch ein experimentelles Medikament wieder zunichte. Auch genetische Unterschiede zwischen den verschiedenen Ethnien könnten eine Rolle gespielt haben.

Perifosin vielversprechend in randomisierter Phase-II-Studie

Die Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms hat sich in den vergangenen Jahren weiterentwickelt, aber neue Substanzen werden trotzdem dringend gesucht. Perifosin, so Dr. med. Paulo Hoff, São Paulo, ist ein synthetisches Alkylphospholipid, das an einer Reihe zellulärer Signaltransduktionsmechanismen angreift, für die bisher keine Medikamente in der Klinik verfügbar sind. So kann es u.a. durch Blockade des Transkriptionsfaktors NF-κB, der an zellulären Stressreaktionen und Überlebensstrategien beteiligt ist, die Chemotherapie-Resistenz von Krebszellen durchbrechen. Die randomisierte Phase-II-Studie, über die Hoff berichtete, wurde mit Patienten durchgeführt, die eine Zweit- oder Drittlinientherapie wegen eines metastasierten kolorektalen Karzinoms benötigten und bereits eine 5-FU-haltige Therapie erhalten hatten. Sie erhielten nun dreiwöchige Zyklen von Capecitabin (825mg/m2 zweimal täglich an den Tagen 1–14), zu denen randomisiert täglich entweder Placebo oder 50mg Perifosin oral gegeben wurde. Obwohl nur 38 Patienten eingeschlossen wurden, fielen die Ergebnisse eindrucksvoll aus:

Die Ansprechrate betrug 7% in der Placebo- und 20% in der Perifosin-Gruppe. Die Zeit bis zur Progression war der primäre Endpunkt und fiel mit 28 versus 11 Wochen und einer Hazard-Ratio von 0,284 (p=0,012) signifikant zugunsten der Verum-Behandlung aus. Auch die Gesamtüberlebenszeit war von 11 auf 18 Monate signifikant verlängert (HR 0,375; p=0,0136).

Für eine Subgruppenanalyse wurden die 27 Patienten ausgewählt, die vor Studienbeginn bereits refraktär gegen eine 5-FU-haltige Therapie gewesen waren. Sie hatten im Median bereits zwei Therapien erhalten, bei etwa 85% war dabei Bevacizumab gegeben worden, bei nahezu zwei Dritteln auch Anti-EGFR-Antikörper. Perifosin war zwar mit häufigeren Grad-3/4-Toxizitäten wie Hand-Fuss-Syndrom und Anämie assoziiert, konnte aber auch hier mit einer eindrucksvollen Effektivität aufwarten (Tab.).

Angesichts der starken Vorbehandlung dieses Patientenkollektivs, so Hoff, sind die Ergebnisse ausserordentlich bemerkenswert. Eine randomisierte Phase-III-Studie für Patienten mit fortgeschrittenen, 5-FU-refraktären kolorektalen Tumoren hat bereits begonnen.

Bericht: Josef Gulden

Quelle: 12th World Congress on Gastrointestinal Cancer, 30. Juni bis 3. Juli 2010, Barcelona