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Mohammed Haneefa Nizamudeen
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Antifibrotische Therapien wirken nicht nur bei IPF
<p class="article-intro">Mehrere randomisierte klinische Studien zeigen die Wirksamkeit von Nintedanib und Pirfenidon auch außerhalb der Zulassung dieser Substanzen, nämlich bei fibrosierenden Lungenerkrankungen, die nicht den Kriterien für eine idiopathische Lungenfibrose entsprechen.</p>
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<p class="article-content"><p>Für die Behandlung der idiopathischen Pulmonalfibrose (IPF) sind mit Pirfenidon und Nintedanib seit einigen Jahren zwei wirksame Therapien zugelassen. Allerdings betrifft die IPF nur einen Teil der oft sehr kranken Population mit interstitiellen Lungenerkrankungen. Abseits der Diagnose IPF gab es keine zugelassenen Therapien. Nintedanib reduzierte in der vor wenigen Monaten präsentierten SCENSIS-Studie den primären Endpunkt (jährliche Rate des Abfalls der forcierten Vitalkapazität über 52 Wochen) bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung (ILD) im Zusammenhang mit systemischer Sklerose (SSc/ILD).<sup>1</sup> Im Rahmen des ERS-Kongresses wurden nun Daten sowohl zu Pirfenidon als auch Nintedanib außerhalb der engen IPF-Diagnose präsentiert. Dabei erwies sich Nintedanib in einer breiten Population von Patienten mit ILD sehr unterschiedlicher Genese als wirksam. In die INBUILD-Studie waren Patienten eingeschlossen, deren Erkrankung einen progredienten und damit prognostisch ungünstigen Phänotyp aufwies, obwohl nur ein Teil der Studienpopulation in der HRCT das Muster einer „usual interstitial pneumonia“ (UIP) zeigte. Die Diagnosen reichten von nicht klassifizierbarer idiopathischer interstitieller Pneumonie über Hypersensitivitätspneumonitis, Autoimmun-ILD und idiopathische nichtspezifische interstitielle Pneumonie (NSIP) bis zu „other ILDs“. Primärer Endpunkt war der Verlust an forcierter Vitalkapazität über 52 Wochen. Nintedanib reduzierte diesen primären Endpunkt in der Gesamtpopulation der Studie signifikant um 57 % mit einer Differenz von 107ml pro Jahr. Patienten mit UIP-Muster in der HRCT (also einem der IPF ähnlichen Bild) profitierten noch deutlicher: mit einer Reduktion um 62 % entsprechend 128,2ml. Auch die Zeit bis zur ersten Exazerbation war unter Nintedanib verlängert. Das Nebenwirkungsprofil entsprach den Erfahrungen in der Indikation IPF. Die Studie wurde zeitgleich mit der Präsentation im „Lancet“ veröffentlich.<sup>2</sup></p> <p>Auch die Phase-IIb-Studie RELIEF, die Pirfenidon in der Indikation der progressiven Non-IPF-Lungenfibrose untersuchte, erreichte den primären Endpunkt.<sup>3</sup> In die Studie waren Patienten mit unterschiedlichen fibrosierenden Lungenerkrankungen wie zum Beispiel Asbest-induzierter Lungenfibrose oder fibrosierender NSIP und eingeschränkter Lungenfunktion eingeschlossen. Primärer Endpunkt war die Veränderung der forcierten Vitalkapazität über 48 Wochen. Die Rekrutierung für die Studie erwies sich als schwierig, was schließlich zum verfrühten Abbruch führte. Der primäre Endpunkt wurde unter Berücksichtigung von Todesfällen und Daten-Imputation erreicht. Während es in der Placebo-Gruppe zu fünf Todesfällen kam (drei davon respiratorisch bedingt), starb unter Pirfenidon nur ein Patient, und zwar an einer nichtrespiratorischen Todesursache. Auswertungen hinsichtlich diverser sekundärer Endpunkte zeigten unter Pirfenidon eine geringere Verschlechterung bei der Sechs-Minuten-Gehstrecke, der Diffusionskapazität und der totalen Lungenkapazität.</p> <p>Eine weitere mit Pirfenidon durchgeführte Phase-II-Studie in einer Population von Patienten mit nicht klassifizierbarer, progressiver, fibrosierender Lungenerkrankung brachte andere Probleme zutage. Primärer Endpunkt der Studie war die Veränderung der forcierten Vitalkapazität (FVC) in der Heimmessung. Allerdings erwies sich diese im Verlauf der Studie als unzuverlässig. Studienautor Prof. Dr. Toby Maher, Imperial College, London, verweist auf einen Patienten aus der Placebo-Gruppe, dessen FVC sich gemäß Messprotokoll um 33l verbessert hätte. Angesichts solcher Werte war die Auswertung lediglich mit den verfügbaren, im Zentrum durchgeführten Messungen möglich. Damit konnte das geplante statistische Modell nicht verwendet werden. Die „Plan B“-Auswertung zeigte jedoch unter Pirfenidon einen geringeren Abfall der FVC über 24 Wochen mit einer Differenz gegenüber Placebo von 95,3ml (95 % CI: 35,9–154,6, p=0,002). Patienten in der Pirfenidon-Gruppe hatten auch ein signifikant geringeres Risiko für eine Verschlechterung der FVC um 5 % oder 10 % . Die Studie wurde parallel zur Präsentation beim ERS-Kongress auch im „Lancet“ publiziert.<sup>4</sup></p></p>
<p class="article-quelle">Quelle: „ALERT: Abstracts Leading to Evolution in Respiratory Medicine Trials: Interstitial lung diseases and pulmonary hypertension“, European Respiratory Society (ERS) International Congress, 30. September 2019, Madrid
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<p class="article-footer">
<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
<div class="collapse" id="collapseLiteratur">
<ol> <li>Distler O et al.: Nintedanib for systemic sclerosis–associated interstitial lung disease. N Engl J Med 2019; 380: 2518-2528</li> <li>Flaherty KR et al.: Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases. New Engl J Med; published online September 29, 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1908681</li> <li>Guenther A et al.: Exploring efficacy and safety of oral Pirfenidone for progressive, non-IPF lung fibrosis (RELIEF). Late Breaking Abstract RCT1879, presented at ERS 2019</li> <li>Maher TM et al.: Pirfenidone in patients with unclassifiable progressive fibrosing interstitial lung disease: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet; published September 29, 2019. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(19)30341-8</li> </ol>
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